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Conception, synthèse et évaluation biologique d'inhibiteurs fluorés non covalents du protéasome
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Keita, Massaba |
| Copyright Year | 2012 |
| Abstract | Le proteasome 26S est une macromolecule impliquee dans la degradation de la majorite des proteines cellulaires. Parmi ces proteines, il y a les differents regulateurs de processus cruciaux tels que les proteines responsables de la progression du cycle cellulaire, de l’apoptose, des reponses inflammatoires, de l’activation de NF-B, de la presentation antigenique et de la differenciation cellulaire. Par consequent, les inhibiteurs du proteasome sont des agents therapeutiques dans des pathologies tels que le cancer, l’inflammation et les maladies auto-immunes. En effet, les inhibiteurs du proteasome sont connus pour induire la mort selective des cellules cancereuses tout en les rendant plus sensibles aux autres traitements anticancereux existants (chimiotherapie, radiotherapie…). L’objectif de notre laboratoire est de developper des inhibiteurs non covalents du proteasome de structures peptidomimetiques fluores ou non fluores, et de montrer l’interet du fluor en chimie medicinale. Mon projet de these s’inscrit dans ce cadre. Dans un premier temps nous avons mis en evidence la grande diversite et la quantite des inhibiteurs du proteasome montrant ainsi l’importance de cette macromolecule comme cible dans le traitement du cancer. D’ailleurs, deux de ces inhibiteurs sont utilises dans le traitement du myelome multiple et du lymphome du manteau et, plusieurs composes sont en etudes cliniques pour differents cancers. Nous avons aussi mis en evidence le benefice apporte par l’incorporation de groupement fluore sur une molecule bioactive en particulier dans les structures peptidomimetiques. En revanche, ce rappel bibliographique a aussi montre que les peptidomimetiques contraints et fluores sont peu decrits dans la litterature et le seul exemple a notre connaissance est l’analogue contraint et fluore de la substance P contenant le motif (Z)-fluoroalcene.La deuxieme partie de ces travaux de these s’est focalisee sur la conception, la synthese et l’evaluation biologique d’inhibiteurs originaux du proteasome. Nous avons mis au point une synthese facile et efficace de pseudopeptides possedant les motifs α et β-hydrazino acides et le motif β-hydrazino acide trifluoromethyle (schema 1). Ces molecules inhibent de maniere efficace le site CT-L du proteasome du lapin avec une IC50 de l’ordre du submicromolaire. Nous avons ainsi demontre que l’activite biologique est maintenue en remplacant un α-amino acide par un scaffold α ou β-hydrazino acide. La pharmacomodulation effectuee autour de ces motifs nous a permis d’etablir des relations structure-activite. Nous avons aussi mis au point un modele de docking assez fiable qui va nous permettre de predire le potentiel inhibiteur de nos futures molecules.Enfin, nous avons determine l’IC50 de nos molecules en utilisant la technique du FABS en RMN du 19F. Schema1: voies d’acces aux peptidomimetiques contenant les motifs α et β-hydrazino acide et le motif β-hydrazino acide trifluoromethyl.Ces travaux de theses ont ete completes par une methodologie de synthese portant sur le developpement de nouveaux synthons contraints fluores dans le but de les incorporer dans nos inhibiteurs de proteasome. Les cyclopropanes trifluoromethyles ont ete obtenus en utilisant la reaction tandem de Michael, addition nucleophile suivie de cyclisation avec une excellente diastereoselectivite pour certaines reactions. Les cyclopropanes obtenus ont ete fonctionnalises en amino acides ce qui faciliterait leur incorporation dans nos pseudopeptides. Les N-aminoaziridines fluores ont ete synthetises a partir d’olefines fluores et de precurseurs de nitrene en presence de diacetate d’iodobenzene (PhI(OAc)2. L’incorporation de ces nouveaux scaffolds dans la structure de nos inhibiteurs de proteasome est en cours de realisation dans le laboratoire. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01059792/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
