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Identification de nouvelles structures inhibitrices de kinases : conception synthèse et évaluation biologique
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Gloulou, Olfa |
| Copyright Year | 2013 |
| Abstract | Cette these a pour objectif l’identification de nouveaux inhibiteurs de kinase et plus particulierement de kinases dependantes de cyclines (CDKs). Des inhibiteurs de CDKs sont en essais cliniques depuis une dizaine d’annee. Un faisceau d’informations recentes montre que cette nouvelle classe pharmacologique pourrait prochainement occuper une place preponderante dans la therapie antitumorale. L’introduction de cette these decrit les principaux inhibiteurs de CDKs en se focalisant sur ceux dont le developpement clinique est en cours et sur les structures les plus recemment divulguees (2009 a 2013). Trois molecules avancees en etudes cliniques s’averent interessantes et s’approchent de la mise sur le marche : la Roscovitine (phase clinique IIb), le Dinaciclib (phase clinique III) et le Palbociclib (phase clinique III). D’un point de vue experimental, cette these se decompose en deux parties principales. La premiere modulation a consiste a rechercher des nouveaux groupements qui pourraient sur des squelettes deja connus comme les purines apporter un avantage en ce qui concerne l’activite des produits. Les structures cristallines des complexes inhibiteur-enzymes et notamment celles de Roscovitine-CDK2 et CR8-CDK2 ont guide la conception des nouvelles molecules. C’est ainsi que sur les structures biaryliques deja connues, un groupement phenol a ete greffe sur l’un des cycles conduisant ainsi a de nouveaux inhibiteurs de kinases. Ces molecules sont plus puissantes que les produits non hydroxyles. L’augmentation de l’activite est particulierement sensible au niveau de la kinase CDK2 qui est impliquee notamment dans regulation du cycle cellulaire. La seconde partie du travail porte sur la recherche de structures isosteres des purines. Ainsi, le squelette thieno[3,2-d]pyrimidines a ete developpe de novo. Deux types d’intermediaires produits ont ete prepares afin de permettre la diversification des structures. En premier temps la voie de synthese via l’intermediaire thiomethyle a ete conduite, neanmois cette voie presente certaines limites. Le deuxieme intermediaire trihalogene a permi d’optimiser la preparation des molecules thieno[3,2-d]pyrimidines. Les evaluations des produits prepares ne sont pas totalement terminees. Ces molecules sont moins puissantes que les purines sur les CDKs mais agissent au niveau d’autres kinases. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01132397/document |
| Alternate Webpage(s) | http://www.theses.fr/2013PA05P637.pdf |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
