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ADAM30 et métabolisme de l'APP : implication dans le développement physiopathologique de la maladie d'Alzheimer
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Letronne, Florent |
| Copyright Year | 2014 |
| Abstract | L'accumulation cerebrale progressive de peptides amyloides generes a partir du clivage du precurseur du peptide amyloide (APP) par les secretases est un mecanisme central de la maladie d'Alzheimer. C'est pourquoi, ameliorer la comprehension de la regulation et de l'homeostasie du metabolisme de l'APP est devenu primordial. Partant de ce constat, nous avons suppose qu'une partie de la reponse pourrait etre apportee par la caracterisation de nouveaux acteurs du metabolisme de l'APP. De part leurs roles cruciaux dans le cerveau (developpement, plasticite et reparations) et dans le metabolisme de l'APP (α-secretases), les ADAMs sont des proteines d'interet dont certaines fonctions ou roles restent a determiner.Precedemment, par une approche transcriptomique ciblant la famille des ADAMs dans des cerveaux de patients et de controles, ADAM30 a ete retrouvee sous-exprimee dans le cerveau des patients atteints de la pathologie. Dans deux modeles cellulaires nous avions constate que la sous-expression d'ADAM30 entrainait une augmentation de tous les produits du metabolisme de l'APP comme chez les patients. Le resultat oppose a ete obtenu lors de la sur-expression d'ADAM30 dans ces cellules. Pour tenter de repliquer ces resultats dans un modele plus proche de la physiopathologie humaine, nous avons developpe un modele de souris triples transgeniques surexprimant l'APPSweInd et ADAM30 de maniere conditionnelle. Dans ce modele nous avons observe et mesure une diminution des depots amyloides dans le cerveau des souris exprimant ADAM30. Dans un second temps puisqu'il avait ete montre au laboratoire qu'ADAM30 ne module pas l'activite des secretases et ne clive pas directement l'APP, nous avons cherche a determiner les substrats d'ADAM30 dans le cadre du metabolisme de l'APP. Par une approche systematique nous avons pu determiner que la Cathepsine D (CTSD) et l'Insuline Receptor Substrat 4 (IRS4) sont deux substrats potentiels d'ADAM30. Dans nos modeles cellulaires et de souris, nous avons pu constater qu'ADAM30 est capable de cliver et d'activer la CTSD. L'activite de la CTSD semble necessaire pour l'action d'ADAM30 sur le metabolisme de l'APP. Nous avons pu determiner que l'action specifique d'ADAM30 pour la CTSD est dependante de la sequence d'adressage au lysosome situee dans l'extremite C-terminale de l'APP. Comme la CTSD est une proteine Lysosomale, ADAM30 pourrait favoriser specifiquement l'activation de la CTSD augmentant ainsi la degradation de l'APP au sein de la voie endosome/lysosome. Ce mecanisme limiterait l'entree de l'APP dans son metabolisme et donc la production de peptides amyloides. Afin de mieux comprendre la specificite d'action d'ADAM30 pour la CTSD et l'APP, nous avons commence a travailler sur le role potentiel d'IRS4 et la relation entre la voie de signalisation de l'Insuline et le metabolisme de l'APP. Nos travaux nous ont donc permis de mettre en evidence un nouvel acteur du metabolisme de l'APP, ADAM30, intervenant dans la regulation et la degradation de ce dernier et ainsi d'ameliorer notre comprehension des mecanismes de regulations fins impliques dans le processus physiopathologique de la maladie d'Alzheimer. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01230683/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
