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Etude de la dynamique de tau dans le compartiment synaptique dans un contexte physiologique et pathologique exemple de la maladie d'Alzheimer
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Frandemiche, Marie-Lise |
| Copyright Year | 2013 |
| Abstract | La maladie d'Alzheimer est une pathologie neurodegenerative caracterisee par une perte progressive des fonctions cognitives. Cette perte des fonctions cognitives est directement liee a une atteinte neuronale et plus particulierement synaptique. Deux caracteristiques histopathologiques en lien avec des deregulations proteiques sont retrouvees chez les patients atteints de la MA : les plaques seniles extracellulaires composees de peptides β-amyloides (Aβ) fibrillaires et la degenerescence neurofibrillaire constituee d'agregats intracellulaires de proteines tau hyper et anormalement phosphorylees. Les formes agregees de ces proteines ont longtemps ete considerees comme neurotoxiques, cependant, il est maintenant avere que les formes solubles de ces proteines deregulees etaient a l'origine de la pathologie. Les synapses excitatrices situees au niveau des epines dendritiques sont les cibles du peptide Aβ sous forme soluble et oligomerique (Aβo). Ce dernier en altere la fonction et induit leurs pertes. Recemment, il a ete montre que cette action synaptotoxique de l'Aβo est dependante de la proteine tau. De plus, dans un autre modele de tauopathie, la demence fronto-temporale avec syndrome parkinsonien liee au chromosome 17 (FTDP-17), la synaptotoxicite de tau s'est revelee dependante de son etat de phosphorylation. Ainsi, il emerge le concept de tau synaptique dans un contexte pathologique. Cependant, des etudes plus recentes ont montre que, en condition physiologique, une petite portion de tau se retrouve au niveau de la synapse. Au regard de ces nouvelles donnees, il est possible que tau, en plus d'etre une proteine axonale, nucleaire et membranaire, soit aussi synaptique. Dans ce contexte, les travaux presentes dans cette these visent a etudier l'implication de la proteine tau dans la fonction synaptique et les perturbations induites par la presence d'Aβo. Ces travaux ont ete effectues sur un modele cellulaire de cultures primaires de neurones corticaux et sur tranche d'hippocampe de souris par des methodes biochimiques et d'analyse dynamique en microscopie confocale sur cellules vivantes. Afin d'etudier l'impact d'une activation synaptique sur un systeme de culture neuronal, l'utilisation combinee de la bicuculline, antagoniste des recepteurs gabaergique GABAa et de 4-amino pyridine, bloqueur de canaux potassique, permet d'etablir une potentialisation a long terme sur les synapses. Grâce a un protocole d'extraction permettant d'isoler le compartiment post-synaptique (fraction contenant la densite post synaptique dont le marqueur proteique PSD-95), nous avons montre que l'activation synaptique enrichit la fraction PSD en proteine tau suggerant son implication dans les phenomenes de plasticite synaptique. L'etude du cytosquelette d'actine preponderant au niveau synaptique a revele que l'actine filamenteuse est un partenaire de tau. Dans un contexte pathologique, l'incubation d'Aβo induit le recrutement de tau a la synapse et perturbe l'organisation du cytosquelette d'actine. Ce changement structurel du cytosquelette d'actine pourrait etre a l'origine des perturbations de la plasticite et du maintien synaptique induit par Aβo. En conclusion, l'ensemble des resultats de cette these suggere que tau exerce une fonction physiologique au sein de la synapse impliquant une interaction avec le cytosquelette d'actine et qu'en conditions pathologiques (induites par Aβo), on observe une alteration fonctionnelle du role de tau a la synapse qui pourrait participer aux perturbations cognitives caracteristiques de la MA. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01060064/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
