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Rôle des ADAM dans le processus physiopathologique de la maladie d'Alzheimer
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Laumet, Geoffroy |
| Copyright Year | 2010 |
| Abstract | La maladie d’Alzheimer est une maladie neurodegenerative, elle represente 70% des formes de demences et affecte pres de 860 000 personnes en France. Cette maladie est caracterisee par deux lesions neuropathologiques : les Degenerescences neurofibrillaires et les Plaques seniles. Ces dernieres sont principalement constituees de peptides amyloides (Aβ) resultant du clivage d’une proteine membranaire appelee Precurseur du peptide amyloide (APP). L’etude des formes familiales monogeniques a montre que des mutations des genes de l’APP et des Presenilines 1 et 2 conduisaient systematiquement a une augmentation de la production d’Aβ. Cette observation a permis l’elaboration de la cascade amyloide placant le metabolisme de l’APP au centre du processus physiopathologique. Meme si aujourd’hui ce metabolisme commence a etre relativement bien connu, plusieurs zones d’ombres subsistent encore. Dans l’optique de caracteriser de nouveaux acteurs intervenant dans ce metabolisme, nous avons emis une hypothese qui repose sur deux constatations : (i) les proteines impliquees dans l’etiologie de la maladie sont differentiellement exprimees entre les cerveaux des patients et ceux des temoins (ii) dans le cerveau, de nombreuses metalloproteases participent aux meme mecanismes que l’APP (adhesion cellulaire, neuroinflammation, plasticite neuronale...), certaines sont aussi directement actrices du metabolisme de l’APP en tant qu’α-secretase (ADAM9, ADAM10 et ADAM17) ou en degradant l’Aβ (NEP, IDE, MMP2, MMP3 et MMP9). Nous avons donc suppose que les metalloproteases presentant une difference d’expression entre le tissu cerebral des malades et celui des temoins soient des candidates interessantes pour moduler le metabolisme et le trafic de l’APP. Une premiere analyse transcriptomique par biopuce, a partir d’ARN totaux issus des cerveaux de 12 malades et de 12 temoins, nous a permis d’identifier quatre metalloproteases presentant une difference d’expression significative (p<10-5) : ADAMTS16, ADAM17, ADAM30 et ADAM33. Nous avons cherche a confirmer ce resultat par une autre technologie sur un plus grand nombre d’echantillons (malades n=52 et temoins n=42). Seules ADAM30 et ADAM33 ont pu etre validees. Nous avons egalement pu observer que l’expression d’ADAM30 dans le tissu cerebral des malades est inversement proportionnelle a la quantite d’Aβ42 deposee dans la parenchyme (Aβ42 la forme d’Aβ la plus neurotoxique). De plus, au niveau cerebral, l’expression d’ADAM30 est restreinte aux neurones, cellules sieges du metabolisme de l’APP. Nous avons donc selectionne ADAM30 comme intervenante potentielle dans le metabolisme de l’APP. Pour tester notre hypothese, nous avons sous- et sur-exprime ADAM30 dans deux modeles cellulaires differents. Nous avons mis en evidence que la sur-expression d’ADAM30 entraine une diminution de l’ensemble des produits du metabolisme de l’APP. En mutant le site catalytique de cette protease, nous avons remarque que cette action sur le metabolisme de l’APP est dependante de cette activite catalytique. De maniere coherente, une sous-expression d’ADAM30 entraine une augmentation de l’ensemble des produits du metabolisme de l’APP. En utilisant les inhibiteurs alcalisant, nous avons demontre que l’effet d’ADAM30 sur le metabolisme de l’APP met en jeu la degradation par le lysosome. Des experiences d’immunofluorescence ont atteste qu’ADAM30 est localisee dans le reticulum endoplasmique et l’appareil de Golgi et qu’elle co-localise fortement avec l’APP dans ces organites. Au vu des resultats obtenus durant ces quatre annees, nous pensons qu’ADAM30 pourrait etre une proteine cle de la regulation de l’APP en inhibant son acheminement jusqu’a la membrane plasmique et en favorisant sa degradation par le lysosome. [...] |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/file/index/docid/576504/filename/These_GLaumet_ED.pdf |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00576504/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
