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Effets antiandrogéniques de pesticides dans les cellules cancéreuses corticosurrénales humaines (h295r) et de la prostate humaines (lncap)
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Robitaille, Christina N. |
| Copyright Year | 2014 |
| Abstract | Plusieurs pesticides peuvent agir en tant que perturbateurs endocriniens. Ceux-ci peuvent etre associes a des troubles de developpement ou de la fonction reproductrice, mais aussi au developpement de maladies hormono-dependantes, comme le cancer du sein ou de la prostate. L’apparition de ce type de cancer peut certainement etre influencee par l’exposition a des contaminants environnementaux. Il est connu que le developpement du cancer de la prostate est entre autres lie a l’expression et l’activite du recepteur aux androgenes (AR). Outre, certains pesticides sont connus ou suspectes de posseder des proprietes antiandrogeniques. Ces composes pourraient donc agir par leur action sur le AR ou encore sur les enzymes de la steroidogenese, qui sont essentielles a la formation d’androgenes. Par contre, un effet antiandrogenique, a certaines periodes du developpement, pourrait perturber la masculinisation des jeunes mâles. Les effets de pesticides comme l’atrazine, le benomyl, le prochloraz et la vinclozoline sont connus comme PE, mais leurs mecanismes d’action ne sont pas encore clairs. Nos principaux objectifs etaient de determiner les mecanismes eventuels pro- ou antiandrogeniques des pesticides, par l’etude de leurs effets au niveau du AR et de l’enzyme steroidienne du cytochrome P450_ 17A1 (CYP17). Ces deux mecanismes sont particulierement interessants, car les composes induisant des effets antiandrogeniques pourraient servir au developpement de nouveaux traitements pour traiter les maladies androgeno-dependantes. Par exemple, dans le cancer de la prostate ces composes permettraient de diminuer les taux d’androgenes, qui induisent la proliferation de cette pathologie. Afin de determiner les effets des pesticides in vitro, nous avons utilise deux lignees cellulaires distinctes. Pour determiner leur effet pro- ou antiandrogenique au niveau du AR, nous avons utilise la lignee humaine de cellules cancereuses de la prostate (LNCaP), dont la croissance cellulaire est dependante des androgenes. En ce qui concerne les experiences menees sur les effets des pesticides sur l’expression et l’activite du CYP17, nous avons utilise la lignee humaine de cellules cancereuses corticosurrenales (H295R), qui exprime bien cette enzyme. Les cellules H295R sont d’ailleurs largement utilisees comme modele de la steroidogenese. Nous avions pour objectif general de determiner les effets de differents pesticides sur ces facteurs impliques dans le fonctionnement des androgenes.Notre premier objectif etait de determiner les effets des pesticides sur le AR. Pour ce faire, nous avons d’abord determine si les pesticides peuvent influencer la viabilite cellulaire androgeno-dependante des cellules LNCaP. Les resultats ont demontre que le benomyl (30 μM), le prochloraz (10 et 30 μM) et la vinclozoline (10 et 30 μM) diminuent la viabilite des LNCaP dans un milieu depourvu de steroides et supplemente avec de la dihydrotestosterone (DHT). Nous n’avons pas observe d’effet sur la viabilite des LNCaP exposees a l’atrazine. Afin d’atteindre notre premier objectif, nous devions aussi determiner l’effet des pesticides sur la synthese de l’antigene specifique de la prostate (PSA). Nous n’avons pas observe d’effet pro- ou antiandrogenique pour l’herbicide atrazine. Nous avons demontre que tous les autres pesticides peuvent diminuer la secretion de PSA, a l’exception du thiaclopride qui augmente plutot sa secretion. En presence de DHT (0,3 nM), le benomyl (1, 3, 10 et 30 μM), le prochloraz (1, 3, 10 et 30 μM) et la vinclozoline (1, 3, 10 et 30 μM) diminuent le taux de PSA secrete par les LNCaP. Ensuite, nous avons determine l’effet des pesticides sur l’expression du AR dans les LNCaP, plus precisement sur sa localisation et sur l’expression de certaines formes actives phosphorylees. Les pesticides benomyl (10 μM) et vinclozoline (1 et 10 μM) diminuent la translocation nucleaire du AR, qui est induite par la DHT (10 nM). Le benomyl (30 μM), le prochloraz (10 et 30 μM) et la vinclozoline (30 μM) ont demontre des proprietes antiandrogeniques, en diminuant significativement la phosphorylation du AR sur les positions de serines 81 et 210-213. Nous avons aussi evalue l’effet de la vinclozoline sur le AR present dans les cellules H295R. Dans cette lignee cellulaire, la DHT n’induit pas l’expression du AR et la vinclozoline n’a pas d’effet. Notre deuxieme objectif etait de determiner l’effet des pesticides sur l’enzyme CYP17, dans les cellules steroidogeniques H295R. Nous avons d’abord evalue les concentrations de pesticides etant cytotoxiques pour ce type cellulaire. Les resultats ont demontres que la vinclozoline diminue la viabilite des cellules H295R a 100 μM, alors que le prochloraz la diminue a partir de 10 μM. Nous avons pu confirmer que le benomyl (30 μM) et le prochloraz (10 μM) diminuent a la fois l’expression genique et proteique du CYP17. Par contre, l’effet du prochloraz est plutot une consequence de sa cytotoxicite, a partir d’une concentration de 10 M. Le benomyl agit donc davantage en tant qu’inhibiteur du CYP17. De plus, le benomyl (30 μM) et le prochloraz (1 et 10 μM) inhibent l’activite enzymatique du CYP17. Nous avons aussi evalue l’effet de la vinclozoline sur l’enzyme 5α-reductase dans les deux lignees cellulaires. Les resultats obtenus ont demontre que dans les deux types cellulaires, la DHT peut induire l’expression genique de la 5α-reductase, a 10 nM dans les H295R et a partir de 0,1 nM dans les LNCaP. La vinclozoline diminue cette induction d’expression par la DHT, uniquement dans les cellules LNCaP a 10 μM. Ces resultats permettent de conclure que certains des pesticides etudies possedent des proprietes antiandrogeniques. Leurs structures pourraient entre autres etre utiles dans le developpement de nouvelles molecules pour traiter le cancer de la prostate hormono-dependant. En effet, des inhibiteurs de CYP17 ou d’autres types de composes antiandrogeniques peuvent etre utilises cliniquement pour traiter les patients. De nouveaux traitements moins toxiques seraient avantageux, surtout si ceux-ci possedent des actions antiandrogeniques a plusieurs niveaux. Par contre, des composes ayant des proprietes antiandrogeniques pourraient induire des effets perturbant le developpement foetal, une demasculinisation ou encore des troubles hormonaux lors de la puberte. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | http://espace.inrs.ca/2747/1/Dpt%20final%20de%20Christina%20N.%20Robitaille%20-%202014-11-01.pdf |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
