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Effets d'inhibiteurs de la cyclooxygénase-2 sur la prolifération et la survie de cellules cancéreuses hématopoïétiques
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Sobolewski, Cyril |
| Copyright Year | 2011 |
| Abstract | Les cyclooxygenases (COXs) sont une famille d'enzymes impliquees dans la biosynthese des prostaglandines. COX-2 est la forme inductible qui est induite pendant l'inflammation et qui est surexprimee dans plusieurs cancers. Plusieurs evidences suggerent que COX-2 joue un role dans la proliferation cellulaire et l'apoptose. Ces evidences concernent surtout les tumeurs solides et les mecanismes impliques ne sont pas completement connus et surtout pour les cancers d'origine hematopoietique. Pour notre etude, nous avons etudie l'effet d'inhibiteurs de COX-2 (nimesulide, NS-398 et celecoxib) sur la proliferation et l'apoptose de lignees cellulaires leucemiques et lymphoblastiques, Hel, Jurkat, Raji et U937. Nous avons montre que les differents inhibiteurs de COX-2 diminuent la proliferation des differentes lignees cellulaires. Les cellules U937 sont apparues comme les cellules les plus sensibles a ces inhibiteurs alors que les cellules K562 etaient les plus resistantes. Nous avons montre que cette modulation correspond a une accumulation des cellules en phase G0/G1 du cycle cellulaire, accompagnee d'une diminution precoce de l'expression de c-Myc et d'une augmentation de l'expression de marqueurs de differenciation dans les cellules U937 (CD15) et Hel (CD41a et CD61). Dans la deuxieme partie de ce projet, nous avons etudie les effets des differents inhibiteurs de COX-2 sur l'apoptose induite par differents agents chimiotherapeutiques dans nos modeles cellulaires. Nous avons ainsi montre que les inhibiteurs de COX-2 inhibent fortement l'apoptose induite par plusieurs agents chimiotherapeutiques. Nous avons demontre que la prevention de l'apoptose se situe avant l'activation de Bax et de Bak. Par ailleurs, cet effet est caracterise par une incapacite des agents chimiotherapeutiques a declencher un stress apoptotique. Toutes nos donnees ont donc demontre un effet anti-apoptotique des inhibiteurs de COX-2 sur l?apoptose intrinseque vs l'apoptose extrinseque a un stade precoce de l'induction de l'apoptose. Ces donnees suggerent des precautions quant a l'utilisation des inhibiteurs de COX-2 en combinaison avec la chimiotherapie. Dans la troisieme partie de notre projet, nous avons etudie la combinaison des inhibiteurs de COX-2 avec la curcumine, une substance naturelle connue pour ses proprietes antitumorales. Nos travaux ont montre que la curcumine seule conduit a une accumulation des cellules U937 en phase G2/M du cycle cellulaire, suivie d'une induction d'apoptose. Cependant, le pretraitement des cellules U937 avec du celecoxib a des concentrations non-apoptogeniques contrecarre l'apoptose induite par la curcumine, suggerant ainsi que ce type de combinaison ne serait pas une bonne strategie dans les cellules hematopoietiques. L'utilisation chronique des inhibiteurs de COX-2 peut etre associee a des effets secondaires importants consecutifs a l'inhibition de l'activite de COX-2. Dans la derniere partie de notre projet, nous avons demontre que le 2,5 dimethyl-celecoxib (DMC), un analogue du celecoxib qui n'inhibe pas l'activite de COX-2, induit une diminution de la proliferation cellulaire et induit l'apoptose des cellules U937 et K562. Par ailleurs, ces effets sont plus importants que ceux observes avec le celecoxib. Par consequent, ce compose a demontre de meilleures proprietes antitumorales et represente une voie therapeutique prometteuse contre les leucemies. Tous nos resultats soutiennent donc l'idee que les inhibiteurs de COX-2 presentent les effets anti-tumoraux les plus efficaces que lorsqu'ils sont administres seuls. Les effets observes avec le DMC suggerent que ce compose pourrait represente une voie alternative aux inhibiteurs de COX-2 en therapie anti-cancereuse. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://hal.univ-lorraine.fr/tel-01746243/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
