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L'interleukine-33, un nouvel acteur de la réponse anti-tumorale dans un modèle murin de cancer du côlon
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Mirey, Emilie |
| Copyright Year | 2014 |
| Abstract | L'interleukine-33 (IL-33) est une cytokine nucleaire de la famille des interleukines-1. L'IL-33 est exprimee par de nombreux epitheliums en contact avec l'environnement et peut etre liberee sous sa forme pleine taille lors de necrose. Cette forme active peut interagir avec le recepteur ST2 appartenant a la famille des recepteurs de l'IL-1 (IL-1R4). ST2 est present sur de nombreuses cellules du systeme immunitaire aussi bien impliquees dans l'immunite innee (cellules lymphoides innees de type 2 ou ILC2, mastocytes, NK,. . . ) qu'adaptative (lymphocytes Th2, T CD8,. . . ). L'ensemble de ces proprietes suggerent que l'IL-33 fonctionne comme une alarmine chargee d'alerter le systeme immunitaire en cas de dommage cellulaire ou tissulaire. L'axe IL-33/ST2 semble jouer un role preponderant dans les pathologies inflammatoires chroniques, allergiques ou encore infectieuses. Compte tenu de l'implication des alarmines et des membres de la famille IL-1 lors de la tumorigenese, l'IL-33 pourrait egalement jouer un role important lors de la progression tumorale. Cependant, a ce jour, aucune etude n'a encore caracterise l'expression et le role potentiel de l'IL-33 endogene au cours de la tumorigenese. Pour realiser ce projet, nous avons developpe un modele murin invalide pour l'Il-33 grâce a une strategie " Gene Trap ". Dans la premiere partie du travail, nous avons caracterise le profil d'expression de l'IL-33 chez la souris et nous l'avons compare a celui decrit precedemment chez l'Homme. Nous avons montre que ce profil d'expression recouvre partiellement celui de l'Homme puisque l'IL-33 est exprimee de maniere constitutive par les epitheliums. En revanche, de maniere surprenante, l'IL-33 n'est pas retrouvee au niveau de l'endothelium, meme si son expression peut etre induite dans les cellules endotheliales en contexte inflammatoire comme par exemple lors de colite. Nous avons ensuite utilise ce modele murin " Il-33 Gene Trap " pour decrire le profil d'expression de l'IL-33 et etudier son role potentiel au cours de la tumorigenese. Nous montrons que dans un contexte tumoral associe a une inflammation chronique, l'expression de l'IL-33 est fortement induite dans les noyaux des cellules endotheliales et des cellules mesenchymateuses du microenvironnement tumoral, ainsi que dans ceux des cellules cancereuses. Dans la deuxieme partie du travail, nous montrons a l'aide d'un modele de carcinome du colon induit chimiquement dans notre lignee invalidee pour l'Il-33, que la perte d'IL-33 augmente la susceptibilite des souris a developper un cancer colorectal. De facon interessante, la restauration en IL-33 dans ces souris " Il-33 Gene Trap " inhibe le developpement des tumeurs du colon. Ainsi, pour la premiere fois, nous impliquons l'IL-33 dans la reponse anti-tumorale. Nous avons caracterise les acteurs cellulaires impliques dans cette reponse anti-tumorale initiee par l'IL-33 et nous avons decouvert que les eosinophiles en sont les principaux responsables. Nous montrons que le recrutement et l'activation des eosinophiles, et l'effet anti-tumoral de l'IL-33 sont dependants de l'IL-5, une cytokine jouant un role cle dans les reponses immunitaires de type 2. Nous proposons que dans ce modele de cancer du colon, l'IL-33 liberee par les cellules endotheliales, ou l'epithelium transforme est capable d'activer les ILC2, qui vont liberer de grandes quantites d'IL-5, ce qui conduit au recrutement et a l'activation des eosinophiles qui vont a leur tour pouvoir exercer une reponse anti-tumorale. Ainsi, nos resultats suggerent un role cle de la voie IL-33/ILC2 dans l'immunite anti-tumorale et le maintien de l'homeostasie tissulaire. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | http://thesesups.ups-tlse.fr/2420/1/2014TOU30116.pdf |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Thesis |
