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Rôle du stress du réticulum endoplasmique et de l’autophagie dans la régulation des réponses immune et angiogénique activées par des stress ischémiques et inflammatoires dans l’épithélium rénal humain
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Fougeray, Sophie |
| Copyright Year | 2012 |
| Abstract | Dans le cadre de situations pathologiques, le rein peut etre soumis a de multiples agressions toxiques, ischemiques et immunologiques pouvant favoriser la survenue d’une maladie renale chronique et le developpement d’une insuffisance renale. En reponse a ces stress, les cellules du parenchyme renal vont activer des processus biologiques adaptatifs permettant le maintien de la viabilite cellulaire et l’homeostasie de l’organe. Ces reponses adaptatives peuvent egalement activer l’immunite innee et induire le remodelage tissulaire (fibrogenese et angiogenese). Cependant, les mecanismes precis de cette regulation sont mal connus. L’objectif de ce travail a ete de caracteriser les mecanismes de regulation et les consequences microenvironnementales (inflammation et angiogenese) de l’activation de la reponse UPR (Unfolded Protein Response) et de l’autophagie, en reponse a des stress ischemiques et immunologiques. Dans un premier travail, nous avons montre que la reponse UPR est impliquee dans la generation d’une reponse inflammatoire induite par un stress metabolique dans des cellules tubulaires renales. Le stress metabolique, caracterise par une carence en glucose, induit un stress du RE et active la reponse UPR. Ce stress active le facteur NF-.B et favorise la transcription de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires. La voie PERK/eIF2 : - n’est pas necessaire a l’activation de l’inflammation mais amplifie l’expression des cytokines alors que la voie IRE1 - est impliquee dans la generation de cette reponse inflammatoire. De plus, l’ischemie aigue active le stress du RE et l’inflammation dans les reins de rat. Enfin, a partir de biopsies de declampage de greffons renaux, l’expression de GRP78, marqueur du stress du RE, et de NF-.B p65/RelA dans les tubules renaux, est significativement plus elevee en comparaison avec des biopsies de greffons renaux stables, a distance de la greffe. Dans un second travail, nous avons montre que la reponse UPR regule l’angiogenese dans les cellules tubulaires renales lors d’une carence en glucose. La voie PERK est un regulateur majeur de l’expression des facteurs angiogeniques (VEGFA, bFGF et angiogenine). De plus, l’expression de l’angiogenine est modulee par les voies PERK et IRE1.. Enfin, l’ischemie aigue induite chez le rat, active la reponse UPR parallelement a l’augmentation de l’expression de VEGFA, bFGF et de l’angiogenine. Dans un troisieme travail, nous avons mis en evidence un nouveau mecanisme par lequel l’interferon. (IFN.) active l’autophagie dans les cellules tubulaires renales. Nous avons montre que l’IFN. entraine une depletion en tryptophane, active la voie GCN2, une kinase eIF2., ce qui conduit a l’augmentation du flux autophagique. De plus, la supplementation entryptophane et l’utilisation d’ARN interference diriges contre GCN2 inhibent l’autophagie induite par l’IFN. Enfin, l’autophagie intervient dans la regulation de la secretion de cytokines inflammatoires et de facteurs de croissance en reponse a l’IFN.. En conclusion, nous avons caracterise dans ce travail des mecanismes originaux de regulation d’une reponse inflammatoire et angiogenique par la reponse UPR et l’autophagie en reponse a des stress ischemiques et immunologiques au sein de l’epithelium tubulaire renal humain. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00829103/document |
| Alternate Webpage(s) | http://www.theses.fr/2012PA05P618.pdf |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
