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Implication du système thiorédoxine dans la régulation des phosphatases CDC25 dans des cellules de cancer du sein en condition de stress oxydant
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Beillerot, Adeline |
| Copyright Year | 2011 |
| Abstract | De recentes etudes suggerent que la regulation des phosphatases par le peroxyde d’hydrogene pourrait jouer un role important dans la signalisation cellulaire. Dans les cellules cancereuses qui possedent un statut redox souvent pro-oxydant, ce mecanisme de regulation pourrait etre crucial pour la proliferation tumorale. Les phosphatases CDC25 (A, B et C) sont des regulateurs de la progression du cycle cellulaire. Sohn et Rudolph ont montre que les CDC25B et C peuvent etre inactivees par le peroxyde d’hydrogene et reactivees en presence du systeme thioredoxine/thioredoxine reductase (trx/trxR), in vitro. L’existence d’une telle regulation dans des cellules cancereuses pourrait ouvrir de nouvelles voies therapeutiques puisqu’une inhibition des trxR ou des trx pourrait induire une inhibition des CDC25 et ainsi prevenir la croissance tumorale. Apres avoir verifie que CDC25A etait egalement sensible au peroxyde d’hydrogene et reactivable in vitro par le systeme trx/trxR, les effets du peroxyde d’hydrogene et de deux inhibiteurs du systeme trx/trxR, l’Auranofine et l’Acroleine, ont ete testes sur des lignees d’adenocarcinome mammaire humain (MCF7 et MDA-MB 231). Ces deux lignees presentent des niveaux d’expression variables pour la trx1. Dans les deux types de cellules, H2O2 induit un arret du cycle cellulaire malgre l’absence d’inhibition totale des CDC25. La conservation de l’etat de phosphorylation des CDK lors de ce traitement temoigne donc de l’existence d’un systeme protecteur efficace pour ces phosphatases. L’inhibition totale des trxR par l’Auranofine engendre des effets cytotoxiques et une production de peroxydes dans les deux lignees. Il en est de meme pour les cellules MDA-MB 231 traitees par l’Acroleine alors que les cellules MCF7 sont totalement resistantes a cette molecule. Le traitement des cellules par l’Auranofine induit un stress oxydant modere car il n’altere pas le taux intracellulaire de glutathion, n’induit pas d’oxydation des trx1 et ne modifie pas la repartition des cellules dans le cycle cellulaire. Toutefois, ce traitement induit des cassures de l’ADN qui peuvent expliquer la cytotoxicite de ce compose. L’acroleine au contraire provoque, dans les cellules MDA-MB 231, une importante depletion en glutathion associe a une oxydation majeure des trx1 et a un arret du cycle cellulaire. Ce dernier ne semble toutefois pas du a une hyper-phosphorylation des CDK, ce qui suggere qu’une alteration complete du systeme trx/trxR n’induit pas une inhibition totale des CDC25. Afin d’apporter des elements nouveaux pour la comprehension des mecanismes de regulation redox des CDC25 et du cycle cellulaire dans les cellules de cancer du sein, nous avons ensuite etudie les impacts d’une surexpression de la Mn-SOD dans les cellules MCF7 puisque ces dernieres sous-expriment cette proteine par rapport aux cellules MDA-MB 231. Les resultats obtenus revelent que la repartition des cellules dans le cycle cellulaire et la phosphorylation des CDK ne sont pas sensibles a ce changement d’expression. Dans ce travail nous avons donc pu mettre en evidence que le role des CDC25 dans la regulation du cycle cellulaire n’est pas dependant de l’etat de fonctionnalite du systeme trx/trxR ou du niveau d’expression des Mn-SOD mais qu’il existe un systeme protecteur puissant qui permet de maintenir au moins en partie l’activite de dephosphorylation des CDC25 en milieu pro-oxydant dans les cellules de cancer du sein |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | http://docnum.univ-lorraine.fr/public/UPV-M/Theses/2011/Beillerot.Adeline.SMZ1127.pdf |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
