Loading...
Please wait, while we are loading the content...
Similar Documents
Epissage alternatif des phosphatases CDC25 dans le cancer du sein : expression des différents variants dans des modèles cellulaires et tissulaires de cancer mammaire et régulation en conditions de stress génotoxique
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Albert, Hélène |
| Copyright Year | 2011 |
| Abstract | Les phosphatases CDC25 jouent un role important dans la progression du cycle cellulaire. En outre, une surexpression des CDC25 a ete rapportee dans de nombreux cancers, notamment dans le cancer du sein, et est souvent correlee a un pronostic defavorable. Les CDC25 sont constituees de trois isoformes : A, B et C codees par des genes distincts, tous trois soumis a un mecanisme d?epissage alternatif. Quelques etudes ont suggere que certains variants d?epissage de CDC25 pourraient etre plus impliques dans les cancers que d?autres, mais aucune etude de ce type n?a jusqu?a present ete menee dans le cancer du sein. Le premier aspect de cette etude, a visee clinique, consiste donc en l?evaluation de la proportion de differents variants d?epissage de CDC25 dans le cancer du sein, dans l?optique de developper un nouvel outil pronostique. Cette etude a ete realisee sur deux modeles. D?une part, differentes lignees cellulaires cancereuses mammaires ont ete caracterisees concernant l?expression des variants de CDC25 grâce a la mise au point d?une methode de RT-PCR quantitative inedite. De maniere interessante, nous avons observe une surexpression des transcrits A2 et B2 et une augmentation du rapport C5/C1 dans les cellules resistantes aux traitements anticancereux, laissant supposer un lien entre l?expression de ces variants et le phenotype de resistance. D?autre part, cette etude a ete etendue a la determination de l?expression des variants de CDC25 dans des tissus mammaires tumoraux par comparaison a celle des tissus peritumoraux apparies. Les resultats de PCR quantitative obtenus pour les 75 paires de tissus testees ont mis en evidence une surexpression de CDC25A dans 64% des tumeurs, principalement due au variant A1 (69%) ; de CDC25B dans 55% des tumeurs, en partie liee a l?expression des variants B1 et B2 (47% et 21% respectivement) ; et de CDC25C dans 75% des tumeurs, le variant C5 etant clairement plus implique que C1 (surexpression dans 86% et 43% des tumeurs respectivement). Nous avons finalement pu etablir des correlations entre l?expression des transcrits CDC25 et certaines caracteristiques anatomopathologiques des tumeurs, telles que le grade de la tumeur et un faible statut des recepteurs aux ?strogenes pour CDC25A et CDC25B et la taille de la tumeur pour CDC25C.Le second volet de ce projet consiste en une etude plus mecanistique portant sur la regulation de l?epissage des CDC25 en conditions de dommages a l?ADN. Le traitement de plusieurs lignees cellulaires de cancer du sein par differents agents genotoxiques (doxorubicine, camptothecine, etoposide, cisplatine et tert-butyl hydroperoxyde) induit une modification du profil d?epissage de CDC25C, consistant en une forte augmentation de la proportion du variant C5 par rapport a celle de C1 (au niveau de l?ARNm et des proteines). Cette regulation a lieu au cours de la reponse precoce aux dommages a l?ADN, avant la mise en place de l?apoptose et est associee a un arret du cycle cellulaire. Nous avons par ailleurs montre que cette modulation de l?epissage de CDC25C est dependante des kinases ATM/ATR et independante de p53. Ces resultats ont permis de mettre en lumiere un mecanisme additionnel de reponse cellulaire a un stress genotoxique dans les cellules de cancer du sein. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://hal.univ-lorraine.fr/tel-01749060/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
