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Untersuchungen zur Funktion von Siglec-E (sialic acid-binding Ig-like lectin-E) im Verlauf der Trypanosoma cruzi (Chagas, 1909) - Infektion in der Maus (Mus musculus, Linnaeus, 1758)
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Erdmann, Hanna |
| Copyright Year | 2008 |
| Abstract | Der einzellige Parasit Trypanosoma cruzi ist der Erreger der sudamerikanischen Chagas-Krankheit, an der zur Zeit ca. 18 Millionen Menschen leiden. Diese chronische Infektionserkrankung ist durch eine lebenslange Persistenz der Parasiten im Wirt charakterisiert, die zu erheblichen Organschadigungen und letztendlich zum Tode des Patienten fuhren. In der akuten Phase der Infektion induziert T. cruzi eine starke Suppression des Immunsystems, wodurch sich die Parasiten im Wirt verbreiten und die Wirtszellen infizieren konnen. Bei dieser Immunsuppression spielen Sialinsauren auf der Parasitenoberflache eine entscheidende Rolle, wobei der genaue Mechanismus der Immunsuppression bislang ungeklart ist. Die Sialinsauren konnen von T. cruzi nicht de novo synthetisiert werden, sondern werden von einem einzigartigen Enzym, der Trans-Sialidase (TS), von Wirtszellen auf die Parasitenoberflache ubertragen. Die Bedeutung dieser Sialylierung wird durch die enorme Anzahl der Gene deutlich, die fur die TS codieren. So machen die 1430 TS-codierenden Gene ca. 1% des gesamten T. cruzi Genoms aus. Daruber hinaus scheint die TS-Aktivitat verschiedener T. cruzi Isolate mit der Pathogenitat dieser Parasiten zu korrelieren. In dieser Arbeit wurden zwei T. cruzi Stamme verwendet, bei denen die Korrelation zwischen TS-Aktivitat und Infektiositat bestatigt werden konnte. Der T. cruzi Stamm Tulahuen ist aufgrund einer hohen TS-Aktivitat stark sialyliert und in Mausen hoch infektios. Der T. cruzi Stamm Tehuantepec hingegen, der aufgrund einer geringen TS-Aktivitat nur geringe Mengen an Sialinsaure auf der Oberflache tragt, kann in Mausen keine Infektion etablieren. Die unterschiedliche Pathogenitat dieser Stamme konnte in vitro eingehender untersucht werden. Hierbei zeigte sich, dass die beiden Stamme das gleiche Potential zur Zellinvasion haben, jedoch unterschiedlich stark die Funktion Dendritischer Zellen modulieren konnen. Der pathogene T. cruzi Stamm Tulahuen konnte dabei die Produktion proinflammatorischer Cytokine supprimieren, wozu der nicht-pathogene T. cruzi Stamm Tehuantepec nicht in der Lage war. Da die TS-Aktivitat also mit der Fahigkeit zur Immunsuppression korrelierte, sollte in dieser Arbeit die Bedeutung der Sialinsauren bei der Modulation von Immunfunktionen eingehender untersucht werden. Dabei konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass sialylierte Strukturen auf der T. cruzi Oberflache mit dem inhibitorischen murinen Molekul Siglec-E interagieren, welches unter anderem auf Dendritischen Zellen exprimiert wird. Der pathogene T. cruzi Stamm Tulahuen interagierte dabei stark mit Siglec-E, wahrend die Bindung von Siglec-E an den nicht-pathogenen T. cruzi Stamm Tehuantepec schwacher war. Siglec-E gehort zur Familie der Siglecs (sialic acid-binding Ig-like lectins). Diese Sialinsaure-bindenden Proteine werden von Zellen des Immunsystems exprimiert und konnen uber intrazellulare Signalmotive angeborene und erworbene Immunantworten supprimieren. Anhand quervernetzender anti-Siglec-E Antikorper wurde hier demonstriert, dass eine Siglec-E-Ligation auf Dendritischen Zellen die Cytokinproduktion und die Aktivierung von T-Zellen inhibierte. Besonders die Produktion der Cytokine IL-12 und IFN-gamma, welche fur eine protektive Immunantwort gegen T. cruzi essentiell sind, wurde gehemmt. Eine Siglec-E-Ligation durch den pathogenen T. cruzi Stamm Tulahuen ware somit ein moglicher Mechanismus fur die Immunsuppression und liefert gleichzeitig eine mogliche Erklarung fur die Korrelation zwischen TS-Aktivitat und Infektiositat. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2008/3959/pdf/Dissertation.pdf |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
