Rolle der cAMP-Sensitivität der HCN-Kanäle für die Herzfrequenzregulation in der adulten Maus (Mus musculus, Linnaeus 1758)

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Alig, Jacqueline
Copyright Year	2009
Abstract	Fur die Entwicklung neuer therapeutischer Ansatze zur Regulation der Herzfrequenz in krankem Myokard ist es wichtig, den zugrunde liegenden Mechanismus der Schrittmacheraktivitat zu verstehen. Die initiale Erregung, die den Herzschlag auslost und die Herzfrequenz bestimmt, geht vom Sinusknoten aus. Dort fuhrt ein Zusammenspiel aus Ionenkanalen und intrazellularen Calcium-Freisetzungen zur spontanen Kontraktion der Zellen. Dabei wird insbesondere die Rolle der HCN-Kanale, die den F-Strom vermitteln und deren Expression in Sinusknotenzellen sehr hoch ist, als Schrittmacher diskutiert. Humane Mutationen in HCN4 fuhren zu Sinusknotendysfunktion und Bradykardie. In der vorliegenden Arbeit wurde ein transgenes Mausmodell etabliert, das herzspezifisch und induzierbar eine mutierte HCN4-Untereinheit (HA-hHCN4-SND) mit verkurztem C-Terminus exprimiert. Dem Protein fehlt die cAMP-Bindestelle, was sich dominant auf die endogenen Untereinheiten auswirkt und in Sinusknotenzellen zu einem cAMP-insensitiven If und verminderter spontaner Aktivitat fuhrt. In wachen und frei beweglichen Mausen hat die Expression von HA-hHCN4-SND zwar eine Herzfrequenzverringerung in Ruhe und bei Aktivitat zur Folge, die relative Frequenzanpassung durch das autonome Nervensystem bleibt jedoch unverandert. In dieser Arbeit wird zum ersten Mal gezeigt, dass unter physiologischen Bedingungen in der adulten Maus eine cAMP-Modulation in Sinusknotenzellen notwendig ist, um If zu aktivieren. Die aktivitatsbedingte Herzfrequenzregulation ist unabhangig von der cAMPModulation der HCN-Kanale. Stattdessen scheint die physiologische Rolle von If vielmehr darin zu bestehen, die Frequenz per se und unabhangig von der Aktivitat auf ein bestimmtes Niveau anzuheben. Durch die Ergebnisse dieser Arbeit konnte der pathophysiologische Mechanismus aufgeklart werden, der in der Patientin mit verkurzter HCN4-Untereinheit zur Sinusknotenfehlfunktion und zur chronotropen Inkompetenz fuhrt. Understanding the mechanisms of pacemaker activity is important for developing new therapeutic approaches for controlling heart rate in diseased myocardium. Pacemaker activity of the sinus node initiates heartbeat and determines heart rate. A complex interplay of membrane ion channels and intracellular calcium release leads to automaticity of the sinoatrial node cells. In particular, the role of HCN channels, which are mediating If and which are highly expressed in sinus node, is under discussion. Human mutations in HCN4 result in sinus node dysfunction and bradycardia. In this study, a mouse model was established that expressed a truncated HCN4 subunit (HA-hHCN4-SND) in a heart-specific and inducible manner. The protein affected the endogenous subunits in a dominant negative way leading to a cAMP-insensitive If in sinoatrial node cells and impaired cellular automaticity. In conscious mice, HA-hHCN4-SND expression caused a marked heart rate reduction at rest and during exercise, but preserved the relative extend of regulation controlled by the autonomous nervous system. We demonstrated for the first time that cAMP modulation of If is necessary in adult sinoatrial node cells to activate the current under physiological conditions. The activity dependent frequency regulation is independent of If modulation by cAMP and the physiological role of If seems to determine a basal level of excitability influencing maximal and minimal heart rates. Furthermore, the pathophysiological mechanism of a human mutation linked to sinus node dysfunction could be uncovered by the results obtained in this study.
File Format	PDF HTM / HTML
Alternate Webpage(s)	http://ediss.sub.uni-hamburg.de/volltexte/2009/4113/pdf/Dissertation_JacquelineAlig.pdf
Language	English
Access Restriction	Open
Content Type	Text
Resource Type	Article