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Caractérisation des mécanismes moléculaires impliqués dans l'activité anti-cancéreuse du Tamoxifène et de la Dendrogénine A
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Ségala, Grégory |
| Copyright Year | 2012 |
| Abstract | Le tamoxifene (Tam) est l'un principaux medicament utilise pour le traitement des cancers du sein exprimant les recepteurs des œstrogenes (ER). Des resistances au Tam limitent son utilisation therapeutique et l'identification des mecanismes responsables de ces resistances necessite une connaissance approfondie de la pharmacologie du Tam. L'ER est la cible la mieux connue du Tam mais d'autres cibles existent parmi lesquelles le site de liaison des anti-oestrogenes (AEBS : AntiEstrogen Binding Site). L'equipe de Marc Poirot a montre qu'AEBS est implique dans les effets anti-cancereux du Tam par un mecanisme qui fait intervenir le metabolisme des sterols. Au cours de ma these, nous avons decouvert qu'AEBS porte l'activite enzymatique cholesterol epoxyde hydrolase (ChEH) qui catalyse la transformation des cholesterol-5,6-epoxydes (5,6-CE) en cholestane-3,5,6-triol. Nous avons montre que le Tam induit une production de 5,6-CE dans les cellules cancereuses mammaires et stimule leur accumulation en inhibant la ChEH. Les metabolites de 5,6-CE sont des modulateurs du recepteur nucleaire des oxysterol LXRs. Nous avons caracterise l'implication de LXRs dans les effets differenciants et cytotoxiques du Tam et montre une deregulation de cette voie dans une lignee cellulaire resistante au Tam. En parallele, nous avons decouvert que le 5,6-CE alpha est metabolise dans les tissus sains en Dendrogenine A (DDA), qui est le premier alkaloide steroidien decouvert chez les mammiferes, et qui est absente dans les tissus tumoraux ce qui suggere un lien entre le metabolisme de la DDA et l'oncogenese. Nous avons observe que la DDA a une forte activite anti-tumorale sur des cancers du sein et sur des melanomes metastatiques en provoquant la differenciation et la mort cellulaire, ce qui a motive son developpement pour une utilisation therapeutique. Nous avons identifie que LXRs est une cible directe de la DDA et nous avons etabli que la cytotoxicite de la DDA depend de LXRs et fait intervenir une apoptose ainsi qu'une autophagie cytotoxique. La caracterisation des mecanismes d'action du Tam et de la DDA pourront permettre une utilisation therapeutique optimale de ces deux molecules ainsi que le developpement de nouvelles therapies anti-cancereuses personnalisees. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | http://thesesups.ups-tlse.fr/1694/1/2012TOU30085.pdf |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
