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Le gène ALK (anaplastic lymphoma kinase), un nouvel acteur majeur dans le neuroblastome
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Janoueix-Lerosey, Isabelle Delattre, Olivier |
| Copyright Year | 2009 |
| Abstract | M/S n° 4, vol. 25, avril 2009 d'observer, entre autres, des amplifications du gène ALK (anaplastic lymphoma kinase), localisé en 2p23 (Figure 1A et 1B) [5]. Au cours du développement, le gène ALK, qui code pour un récepteur à activité tyrosine kinase (RTK), est préférentiellement exprimé dans le système nerveux central et périphérique [6]. L'analyse des profils transcriptomiques de différents types de tumeurs pédiatriques a par ailleurs montré une expression préférentielle du gène ALK dans le NB. De nombreux RTK étant activés dans les cancers humains en réponse à l'amplification, à la translocation ou aux mutations des gènes correspondants, nous avons recherché des mutations du gène ALK par séquençage direct dans des lignées et dans des tumeurs primaires de NB. Nous avons identifié des mutations hétérozygotes et somatiques du gène ALK dans la partie codant le domaine tyrosine kinase, affectant le plus souvent les résidus F1174 et R1275 (Figure 1C et 1D) [7]. Des mutations constitutionnelles ont également été observées dans deux familles présentant plusieurs cas de tumeurs neuroblastiques, démontrant qu'ALK est un gène de prédisposition au NB. Nous avons pu montrer que les protéines ALK mutées étaient surexprimées dans les cellules de NB, hyperphosphorylées et présentaient une activité kinase constitutive, démontrant donc le caractère activateur des mutations. L'extinction de ALK dans des cellules de NB à l'aide d'un shARN résulte en une très forte inhibition de la prolifération cellulaire. Cette inhibition est observée non seulement dans les cellules Le neuroblastome, un cancer pédiatrique de gravité et d'évolution variables Le neuroblastome (NB), cancer embryonnaire du système nerveux sympathique périphérique, est la tumeur solide extra cérébrale la plus fréquente de l'enfant [1]. Environ 150 nouveaux cas sont diagnostiqués par an en France. La plupart des NB sont des tumeurs très peu différenciées, constituées de cellules appelées « neuroblastes » issues de cellules dérivées de la crête neurale. Cette maladie se caractérise par une très grande variabilité clinique et évolutive. Certains patients présentent des tumeurs bien localisées, en général d'évolution favorable alors que d'autres sont touchés par une maladie d'emblée métastatique de pronostic le plus souvent très sévère, malgré des traitements extrêmement lourds [2]. La grande variabilité clinique du NB s'accompagne d'une variabilité génétique importante. Ainsi, l'identification des gènes et des mécanismes responsables de la survenue et/ou de la progression des NB constitue un enjeu majeur dans la compréhension et la prise en charge de cette pathologie pédiatrique. Bien que de nombreuses altérations chromosomiques spécifiques des NB aient été caractérisées au cours des dernières années, jusqu'il y a peu, un seul gène majeur, MYCN, avait été clairement identifié comme acteur essentiel du processus tumoral (ou gène driver de l'oncogenèse). L'amplification de cet oncogène, résultant en l'apparition de 10 à plus de 100 copies du gène, est observée dans 25 à 30 % des cas de NB. Ce marqueur génétique est un facteur de mauvais pronostic et il est pris en compte pour définir le traitement des jeunes patients. Les NB surviennent très majoritairement dans un contexte sporadique. Néanmoins, l'existence de rares formes familiales de cette tumeur, ainsi que l'association de NB à d'autres pathologies affectant les cellules dérivées de la crête neurale, telles que la maladie de Hirschsprung ou le syndrome d'Ondine1, permettait de suspecter l'existence d'un ou plusieurs gènes de prédisposition au NB [3]. En collaboration avec le groupe de Stanislas Lyonnet et Jeanne Amiel, nous avons pu identifier le gène PHOX2B (paired-like homeobox 2b), localisé en 4p, en tant que gène de prédisposition au NB. Néanmoins, ce gène n'expliquait pas l'ensemble des formes familiales de NB [4]. |
| Starting Page | 330 |
| Ending Page | 332 |
| Page Count | 3 |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| DOI | 10.1051/medsci/2009254330 |
| Volume Number | 25 |
| Alternate Webpage(s) | https://www.medecinesciences.org/en/articles/medsci/pdf/2009/05/medsci2009254p330.pdf |
| Alternate Webpage(s) | https://doi.org/10.1051/medsci%2F2009254330 |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
