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Evaluation préclinique de l'impact des facteurs HAF et HIF-2 sur la croissance des glioblastomes et leur réponse à la radiothérapie
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Lambert, Gaelle |
| Copyright Year | 2018 |
| Abstract | L’hypoxie tumorale est l’une des principales causes de l’agressivite des glioblastomes (GB). Plusieurs etudes attestent de l’implication de l’isoforme HIF-1α (hypoxia inducible factor-1α) dans la progression de ces tumeurs et dans leur resistance a la radiotherapie (RT). Plus recemment, il a ete etabli que l’isoforme HIF-2α regule la capacite tumorigenique des cellules souches de GB (CSG). Cependant, le role de ce facteur dans la croissance des cellules de GB differenciees et leur reponse a la RT est moins documente. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail a ete de renforcer ces connaissances a l’echelle preclinique en utilisant deux approches d’ARN interference (ARNi) pour moduler l’expression de HIF-2 : cibler directement HIF-2α ou cibler HAF (hypoxia associated factor), un facteur implique dans le switch de HIF-1α vers HIF-2α. Les resultats obtenus sur un modele orthotopique de cellules humaines de GB (U251-MG) differenciees montrent que l’invalidation de HAF conduit a un fort ralentissement de la croissance de ces tumeurs mais independamment de HIF-1α ou HIF-2α. L’effet de l’invalidation de HIF-2α serait, quant a lui, dependant de l’environnement tumoral. En effet, la diminution d’expression de HIF-2α dans les cellules U251 ne modifie pas la croissance tumorale dans un modele de greffe sous-cutanee, alors que celle-ci favorise la croissance tumorale lorsque les cellules de GB sont implantees en intracerebral. Par comparaison aux tumeurs controles, ces tumeurs sont plus invasives et mieux perfusees. In vitro, l’inhibition de l’expression de HIF-2α n’a aucun effet sur la survie des cellules U251 alors qu’elle diminue la mort apoptotique de ces cellules exposees aux rayons X.L’ensemble des donnees presentees dans cette etude suggere que HAF et HIF-2α pourraient reguler la capacite tumorigenique des cellules de GB differenciees, tout comme observe pour les CSG. En outre, ces resultats soulignent la necessite de prendre en compte le microenvironnement cellulaire afin de mieux comprendre le comportement de la tumeur dans son environnement hypoxique. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01981772/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
