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Untersuchung der Auswirkungen von MYC-Überexpression in hämatopoetischen Zellen auf die Knochenmark-Mikroumgebung in einem murinen AML-Modell
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Franke, Katharina |
| Copyright Year | 2017 |
| Abstract | Tumorerkrankungen entstehen sowohl durch genetische Veranderungen in den Tumorzellen selbst, als auch durch Storungen der Mikroumgebung. In vielen Tumoren ist es, trotz Reduktion der Tumormasse durch erfolgte Therapien, nicht gelungen eine komplette Eradikation und somit eine langfristige Heilung zu erzielen. Das Onkogen c-Myc (MYC) wird in etwa 70 % aller malignen Erkrankungen uberexprimiert und hat nicht nur zellintrinsische Funktionen, wie beispielsweise die Aufrechterhaltung des Stammzellphanotyps in hamatopoetischen Stammzellen, sondern spielt auch eine wichtige Rolle bei der Interaktion der Zelle mit ihrer Mikroumgebung. Die Interaktionen von Leukamiezellen mit ihrer Mikroumgebung sollten im Rahmen dieses Projektes anhand von konditional Myc-uberexprimierenden hamatopoetischen Stamm-/ Vorlauferzellen im Mausmodell charakterisiert werden. Hierbei sollte gezeigt werden, dass MYC spezifische Veranderungen in der Mikroumgebung verursacht und folglich die Tumorpersistenz begunstigt. Eine wichtige Signalachse in der hamatopoetischen Nische ist der CXCR4-CXCL12-Signalweg, weshalb dieser detaillierter analysiert wurde. Zur Etablierung des Myc-uberexprimierenden Mausmodells wurde Knochenmark mittels eines retroviralen Transduktionsmodells infiziert, sodass es Myc uberexprimierte, und anschliesend in Mause transplantiert. Dies bedingte einen schleunigen Beginn einer myeloproliferativen Erkrankung. Da in diesem Modell fast das komplette Knochenmark von Leukamiezellen infiltriert war, wurde ein konditionales Myc-Modell (MycER) verwendet, um die Interaktionen der Myc-exprimierenden Zellen mit ihrer Mikroumgebung besser untersuchen zu konnen. Auch dieses konditionale MycER-Modell wurde mittels Transduktions-Transplantationsmechanismus im murinen System etabliert. Es fuhrte zu einer stabilen Rekonstruktion des blutbildenden Systems ohne grose Abnormitaten in den Mausen und ohne Anzeichen einer Erkrankung in der Abwesenheit von Tamoxifen. Die Aktivierung des MycERs fur vier Tage fuhrte zur Induktion der Zielgene von MYC, allerdings zu keinerlei Veranderungen in der Hamatopoese. Im Gegensatz hierzu entwickelten Tiere, die langfristig mit Tamoxifen behandelt wurden, eine myeloproliferative Erkrankung ahnlich der Mause, die MYC konstitutiv uberexprimierten. Um einen Zusammenhang zwischen der Expression von MYC und CXCR4 festzustellen, wurden verschiedene humane Zelllinien auf die Expression der beiden Transkripte hin untersucht. Eine Korrelation war hierbei nicht zu ersichtlich. Die verstarkte Uberexpression von MYC fuhrte jedoch zur Hochregulation von CXCR4. Im Mausmodell bedingte eine verstarkte MYC-Aktivitat ebenfalls einen Anstieg der CXCR4-Expression. Da das Ziel dieser Arbeit die Untersuchung der MYC-spezifischen Veranderungen in der Mikroumgebung zum Inhalt hatte, wurden die hamatopoetischen Nischenzellen untersucht. Dabei zeigte sich, dass die Endothelzellen sowohl in den Myc-GFP Mausen, als auch in den kurzfristig sowie in den langfristig behandelten MycER Mausen reduziert waren. Nischenzellen angereichert mit Endothelzellen zeigten in einer Transkriptomanalyse auch ein unterschiedliches Expressionsprofil, abhangig davon, ob sie aus Mausen stammten, in denen die MycER-Aktivitat angeschaltet worden war oder nicht. Es wurde gezeigt, dass das induzierbare in vivo MycER Transfektions-Transplantationsmodell dafur geeignet ist, als AML-ahnliches Leukamiemodell zur Untersuchung pramaligner Veranderungen in der Mikroumgebung der hamatopoetischen Zellen zu dienen. Erste genauere Untersuchungen der Mikroumgebung in diesem in vivo Modell konzentrierten sich auf die vaskulare Nische. Deshalb konnte dieses konditionale in vivo MycER-Modell helfen, die Veranderungen der einzelnen Nischenzellpopulationen nach erfolgter onkogeninduzierter, maligner Transformation der hamatopoetischen Zellen genauer zu untersuchen. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://mediatum.ub.tum.de/download/1311622/1311622.pdf |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
