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Die Rolle der AMP-Kinase bei der Regulation des Vasotonus
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Kreutz, Claus-Peter |
| Copyright Year | 2013 |
| Abstract | In der vorliegenden Arbeit wurde die potentielle Rolle der AMP-Kinase, eines der Schlusselenzyme im Energiestoffwechsel, bei der Regulation des Vasotonus kleiner arterieller Blutgefase untersucht und die Effekte einer AMPK-Stimulation mit der EDHF-vermittelten endothelialen Dilatation verglichen. Mittels Western-Blot Technik wurde auf Proteinebene nachgewiesen, dass in Arterien des Hamsters sowohl die α1-Untereinheit der AMPK - als pradominante katalytische Untereinheit - sowie die β1-Untereinheit der AMPK exprimiert werden. Die funktionellen Untersuchungen erfolgten an isoliert perfundierten Widerstandsarterien aus der Skelettmuskulatur des Hamsters. An diesen wurden gleichzeitige Registrierungen des Ausendurchmessers als Mas fur den Vasotonus sowie der intrazellularen Kalziumkonzentration in der glatten Gefasmuskulatur (Kalziumindikator Fura 2) nach Zugabe verschiedener vasoaktiver Substanzen durchgefuhrt. An mit Noradrenalin vorkontrahierten isolierten Gefasen fuhrte der auf die β1-Untereinheit wirkende AMPK-Aktivator A769662 (A76) endothelunabhangig zu einer maximalen Dilatation der Gefase, die mit einem erheblichen Abfall des glattmuskularen Kalziumspiegels einherging. Die beobachteten A76 Effekte auf Gefastonus und Kalziumspiegel waren dosisabhangig. Der Vasodilatator Acetylcholin loste ebenfalls einen ausgepragten Kalziumabfall in der glatten Muskulatur aus. Dies war jedoch nur bei einem intakten Endothel zu beobachten. Eine Transfektion kultivierter Gefase mit einer dominant negativ Variante der α1-Untereinheit der AMPK fuhrte zu einer partiellen Herabsetzung der Dilatation und des Kalziumabfalls. Zwei weitere Aktivatoren der AMPK, AICAR und Metformin, bewirkten an den Widerstandsgefasen ebenfalls eine statistisch signifikante Dilatation und einen Kalziumabfall. An Gefasen, welche anstelle von Noradrenalin durch eine hohe extrazellulare Kaliumkonzentration vorkontrahiert wurden, lies sich nach Stimulation mit A76 weder eine Dilatation noch ein Kalziumabfall feststellen, welches als ein Hinweis auf eine Beteiligung von Kaliumkanalen an den A76 mediierten Effekten zu werten war. Zur genaueren Evaluation dieser Hypothese wurden die A76 Effekte nach pharmakologischer Blockade verschiedener Kaliumkanale untersucht. Hierbei zeigte sich, dass Iberiotoxin, ein selektiver Inhibitor von BKCa-Kanalen keinen Einfluss auf eine A76 vermittelte Dilatation hatte. Ebenso wenig wurde eine Acetylcholin vermittelte Vasodilatation blockiert. Demgegenuber fuhrte Charybdotoxin, ein Hemmer von BKCa-Kanalen und IKCa-Kanalen, zwar zu einer Blockade der Acetylcholinantwort, lies die A76 Effekte jedoch weitgehend unbeeinflusst. Die Blockade von ATP-abhangigen Kaliumkanalen KATP durch Glibenclamid in hohen Konzentrationen bewirkte hingegen eine deutliche Reduktion sowohl der Dilatation als auch des Kalziumabfalls nach Gabe von A76. Insgesamt konnte im Rahmen dieser Arbeit damit gezeigt werden, dass eine Aktivierung der AMPK in isolierten Widerstandsgefasen des Hamsters zu einer schnellen und ausgepragten Vasodilatation fuhrt, welche durch einen vorhergehenden Abfall der intrazellularen Kalziumkonzentration in der glatten Gefasmuskulatur initiiert wird. Die Hemmwirkung von Glibenclamid weist darauf hin, dass dieser Dilatation ein Effekt der AMPK auf KATP-Kanale in der glatten Muskulatur zu Grund liegen konnte. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://edoc.ub.uni-muenchen.de/16547/1/Kreutz_Claus-Peter.pdf |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
