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Activation de la voie NF-kB par les protéines Tax des HTLV : Rôles des modifications post-traductionnelles et de la localisation de Tax
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Bonnet, Amandine |
| Copyright Year | 2012 |
| Abstract | Le virus T lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1, Human T cell Leukemia Virus type 1) est l'agent responsable de la leucemie a cellules T de l'adulte, une proliferation maligne de lymphocytes T CD4+. L'activation constitutive de la voie NF-kB dans les lymphocytes T exprimant la proteine virale Tax s'est revelee primordiale pour la proliferation et la transformation induites par HTLV-1. Selon le modele classique, Tax agit a deux niveaux de la voie NF-kB. Dans le cytoplasme, Tax active constitutivement le complexe IKK (IKB Kinase) en se liant a sa sous-unite regulatrice NEMO/IKKy. Dans le noyau, Tax interagit directement avec les dimeres NF-kB dans des corps nucleaires Tax. L'ubiquitinylation et la SUMOylation de Tax ont ete initialement decrites comme necessaires pour l'activation de la phase cytoplasmique et de la phase nucleaire respectivement. Cependant, les mecanismes regulateurs des modifications post-traductionnelles de Tax restent difficiles a identifier car il n'a pas ete possible d'etudier separement l'ubiquitinylation et la SUMOylation de Tax.Au laboratoire, nous avons genere et caracterise fonctionnellement un nouveau mutant de Tax qui nous a permis de decoupler les roles de l'ubiquitinylation et de la SUMOylation de Tax. Tax- P79AQ81A est ubiquitinyle de facon quantitativement similaire a Tax mais presente une forte reduction (80%) de SUMOylation. De plus, Tax-P79AQ81A ne forme pas de corps nucleaires. Neanmoins, ces deux defauts ne semblent pas prejudiciables pour la capacite du mutant a activer la voie NF-KB non seulement dans des lignees cellulaires mais egalement dans des lymphocytes T CD4+ primaires. En parallele, nous avons montre que les corps nucleaires Tax sont rarement presents dans des lymphocytes T chroniquement infectes par HTLV-1, renforcant l'idee que ces structures ne sont pas requises pour l'activation de la voie NF-KB et probablement pas pour les autres fonctions de Tax. Enfin, nous avons demontre que les capacites d'activation de la voie NF-KB de differents mutants de Tax sont fortement correlees a leur niveau d'ubiquitinylation mais pas de SUMOylation, confirmant que l'ubiquitinylation de Tax est la modification essentielle pour l'activation de la voie NF-KB.Le virus HTLV-2 ne possede pas les proprietes transformantes du virus HTLV-1 et les proprietes de la proteine Tax2 comparees a celles de Tax1 pourraient etre a l'origine des differences de pathogenicite entre les deux virus. Notre etude a revele que, de facon surprenante, l'activation de la voie NF-KB par la proteine Tax2 est non seulement independante de la SUMOylation et de la formation des corps nucleaires comme pour Tax1, mais egalement independante d'une quelconque ubiquitinylation, suggerant des mecanismes differents d'activation du complexe IKK parTax1 et Tax2.Nos etudes, aussi bien de la proteine Tax1 que de la proteine Tax2, nous ont donc permis de revisiter le modele actuel d'activation de la voie NF-kB en demontrant l'impact mineur de la SUMOylation et en revelant une difference majeure en ce qui concerne le role de l'ubiquitinylation, distinguant les virus HTLV-1 et HTLV-2 |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00805542/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
