L’oncoprotéine Tax du HTLV-1 et la voie NF-κB : une histoire de conjugaison : nouvelle exploration du rôle des machineries de SUMOylation et d’ubiquitinylation dans l’activation de la voie NF-κB par Tax

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Pène, Sabrina
Copyright Year	2015
Abstract	Le virus T lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1, Human T-cell Leukemia Virus type 1) est le premier retrovirus oncogene humain a avoir ete decouvert. Sa proteine regulatrice Tax est la principale responsable du processus d’immortalisation et de transformation des lymphocytes T, cibles preferentielles d’HTLV-1 in vivo, qui est associe au developpement de leucemies a cellules T de l’adulte. Ce mecanisme oncogenique est du a la capacite de Tax a interagir avec de nombreux acteurs cellulaires, detournant ainsi differentes voies qui controlent notamment la proliferation et la survie des cellules. L’un des evenements majeurs de ce mecanisme est l’activation constitutive de la voie NF-κB induite par Tax. Notre laboratoire ainsi que d’autres equipes ont montre que l’ubiquitinylation de Tax, notamment avec des chaines liees en K63, est necessaire pour que Tax recrute et active le complexe IKK (IκB Kinase), en se liant a sa sous-unite regulatrice NEMO dans le cytoplasme. Par ailleurs, il a egalement ete decrit que Tax est SUMOylee ce qui lui permet de recruter les dimeres NF-κB dans des corps nucleaires pour activer la transcription de leurs genes cibles. Toutefois, de nombreuses interrogations persistent autour de l’implication et du mode d’action de chacune de ces modifications post-traductionnelles de Tax dans l’activation de la voie NF-κB. L’importance de la SUMOylation de Tax a en effet ete remise en cause par notre laboratoire, suscitant une controverse qui nous decida a reexaminer completement son role dans l’activation de la voie NF-κB. Pour cela, nous avons elabore une nouvelle strategie basee sur l’inhibition de la machinerie de SUMOylation endogene, grâce au blocage de l’unique enzyme E2 identifiee dans ce processus, l’enzyme Ubc9. Nous avons prouve qu’une proteine Tax non SUMOylee, mais toujours ubiquitinylee, active la transcription a partir de promoteurs dependants de NF-κB, qu’ils soient transfectes, integres stablement dans la chromatine cellulaire ou endogenes, demontrant ainsi que la SUMOylation de Tax n’est pas necessaire a l’activation de la voie NF-κB, contrairement a son ubiquitinylation. Un autre point de questionnement concerne l’association de Tax au complexe NEMO/IKKα/IKKβ, pour laquelle l’ubiquitinylation de Tax est essentielle. Nous avons etudie l’implication de l’enzyme TRAF5 dans ces mecanismes, qui semblait etre une potentielle E3 ligase de Tax, celle-ci restant encore inconnue. Grâce au blocage de TRAF5, nous avons montre que cette proteine interagit avec Tax et qu’elle est necessaire a son ubiquitinylation, notamment avec des chaines K63, sans toutefois que son activite ligase n’entre en jeu, excluant donc son role en tant qu’E3 ligase de Tax. Nous avons egalement decouvert que TRAF5 induit la formation du complexe Tax/IKKα/IKKβ, mais n’est pas impliquee dans l’association Tax/NEMO, dessinant alors un nouveau modele pour le recrutement et l’activation du complexe IKK par Tax. Ce travail permet donc d’apporter un nouvel eclairage sur l’impact de la SUMOylation et de l’ubiquitinylation de Tax dans l’activation de la voie NF-κB et de decrypter les etapes de cet evenement crucial dans le mecanisme oncogenique declenche par la proteine Tax du virus HTLV-1.
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Language	English
Access Restriction	Open
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Resource Type	Article