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Nouvelles fonctions de la protéine E2F1 dans le contrôle de l'épissage des transcrits : implication dans la carcinogénèse bronchique
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Merdzhanova, Galina |
| Copyright Year | 2009 |
| Abstract | La proteine E2F-1 est un facteur de transcription qui participe au controle de la proliferation cellulaire en stimulant le passage des cellules en phase S du cycle cellulaire et est aussi capable d'induire l'apoptose. Ayant prealablement decrit son profil d'expression differentielle dans les tumeurs bronchiques, nous avons etudie son role potentiel dans ces tumeurs. L'epissage alternatif des pre-ARNm joue un role important dans la regulation de l'apoptose et les proteines de la famille SR sont des regulateurs principaux des evenements de l'epissage alternatif et constitutif. Actuellement tres peu de donnees existent concernant leurs activateurs en amont ainsi que leurs genes cibles impliques au cours du processus apoptotique. Dans ce travail, nous avons identifie la proteine SC35, un membre de la famille des proteines SR, comme une cible transcriptionnelle directe de E2F1. Nous avons montre que les deux proteines interagissent et cooperent pour induire l'apoptose, notamment en reponse aux agents genotoxiques, en modifiant les patrons d'epissage de certains genes apoptotiques dont Bcl-x, ou caspase-9, en faveur des transcrits codant pour les isoformes pro-apoptotiques. Ces resultats demontrent la capacite de E2F1 a reguler les profils d'epissage de transcrits controlant l'apoptose via la proteine SC35. Finalement, nous avons obtenu des resultats impliquant SC35 dans le controle des fonctions transactivatrices de E2F1 au niveau de genes controlant la division cellulaire, et notamment la synthese d'ADN. La proteine VEGF-A existe sous la forme de multiples isoformes proteiques resultant de l'epissage alternatif de son ARNm pre-messager et denommees de facon generique VEGFxxx (formes pro-angiogeniques) et VEGFxxxb (formes anti-angiogeniques). L'expression des differentes isoformes de VEGF-A est fortement deregulee dans les tumeurs. Dans un deuxieme axe de ce travail, nous avons montre que E2F1 reprime l'activite du promoteur du VEGF-A dans nos lignees depourvues de p53 fonctionnelle et dans des conditions normoxiques. De plus, nous avons montre que E2F1 n'affecte pas negativement le niveau d'expression des isoformes VEGFxxxb suggerant que E2F1 stimule l'inclusion de l'exon 8b du VEGF-A par un mecanisme restant a identifier. Nos resultats montrent qu'E2F1 affecte la balance des isoformes du VEGFA en faveur de ses formes anti-angiogeniques et suggerent que le facteur d'epissage SC35 contribue a ces effets. Nos travaux ouvrent des perspectives quand aux consequences biologiques de la deregulation de l'expression de E2F1 dans les cancers bronchiques via une modification des facteurs d'epissage et un role de E2F1 dans le processus de neoangiogenese. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00411680/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
