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Optimisation de nouveaux agonistes topiques intestinaux du récepteur aux acides biliaires TGR5 pour le traitement du diabète de type 2
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Hoguet, Vanessa |
| Copyright Year | 2017 |
| Abstract | Le recepteur membranaire TGR5 (Takeda G Protein-coupled Receptor 5), est un recepteur ubiquitaire sensible aux acides biliaires. Il est exprime dans de nombreux tissus et organes dont l’intestin (dans les cellules enteroendocrines L), la vesicule biliaire, les muscles lisses et squelettiques, le tissu adipeux brun et dans certaines cellules immunitaires. Des etudes menees in vitro et in vivo chez l’animal ont montre des effets benefiques de l’activation de TGR5 sur l’homeostasie energetique et glucidique. Il est maintenant communement admis que les effets benefiques de TGR5 sur l'homeostasie du glucose sont, au moins en partie, medies par sa capacite a promouvoir la secretion de l'incretine intestinale glucagon-like peptide-1 (GLP-1) au niveau des cellules enteroendocrines L.Cependant, de recentes experiences ont montre que l’activation de TGR5 par des agonistes systemiques dans des modeles animaux peut induire des effets non souhaites tels qu’une augmentation du volume de la vesicule biliaire, des demangeaisons et des effets cardiovasculaires. Afin de s’affranchir des effets non desires d’agonistes systemiques de TGR5, le projet s’est oriente vers le developpement d’agonistes de TGR5 presentant une distribution tissulaire ciblee et limitee a l’intestin et dont la biodisponibilite orale serait tres faible, voire nulle. Nous avons alors emis l’hypothese qu’une activation de TGR5 limitee a l’epithelium intestinal sans exposition systemique permettrait d’obtenir des effets benefiques sur l’homeostasie du glucose via l’effet GLP-1 secretagogue, tout en minimisant les effets non souhaites sur d’autres tissus ou organes exprimant TGR5.A partir des etudes de relations structure-activites obtenues au laboratoire sur une serie d’agonistes de TGR5, nous avons concu des composes chimeriques de la facon suivante : le pharmacophore responsable de l’activite sur le recepteur TGR5 est lie via un bras espaceur a des elements structuraux appeles kinetophores qui ajustent les proprietes physicochimiques et pharmacocinetiques de nos agonistes pour limiter leur absorption intestinale. Ainsi, l’objectif de ce travail etait d’obtenir des agonistes non systemiques de TGR5, puissants et originaux, exercant leur action dans l’intestin afin de generer la preuve de concept in vivo de l’interet d’utiliser de tels agonistes dans le traitement du diabete de type 2.Une etude systematique de l’effet de kinetophores varies a ete realisee. Une trentaine de composes ont ete synthetises en 8 a 12 etapes permettant l’identification d’agonistes puissants et presentant des proprietes pharmacocinetiques en accord avec notre strategie de composes topiques intestinaux. Des etudes in vivo ont ensuite permis de valider l’effet GLP-1 secretagogue de tels composes. Enfin, l’evaluation d’un des meilleurs composes dans un modele murin de diabete nous a permis de valider l’hypothese qu’un agoniste topique intestinal de TGR5 peut avoir un effet benefique sur l’homeostasie energetique et glucidique. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://pepite-depot.univ-lille2.fr/nuxeo/site/esupversions/9fd217e1-fe0b-4826-b96f-0612bd79aac5 |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01787677/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
