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Relation entre la méthylation des promoteurs du gène IGF1 et les variations de la croissance des enfants
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Ouni, Meriem |
| Copyright Year | 2015 |
| Abstract | A l'interface de la genetique et de l'environnement, l'epigenetique contribue a la diversite phenotypique. Determiner l'impact de la variation epigenetique sur les caracteres quantitatifs (QT) est un nouveau defi. La croissance staturale fournit l’opportunite d’etudier la variabilite de plusieurs traits phenotypiques lies entre eux : des QT cliniques (la taille, l’acceleration de la vitesse de croissance en reponse a l'hormone de croissance, GH) et des QT biologiques tels que la concentration d’IGF1 et la reponse de cette concentration a la GH. L’ « Insulin-like Growth Factor 1 » (IGF1) controle la croissance postnatale chez les mammiferes, y compris l'homme. Nous l’avons choisi comme locus candidat pour nos etudes epigenetiques. Nous avons quantifie la methylation des deux promoteurs P1 et P2 de ce gene, qui regulent son expression. Notre objectif etait d’evaluer la contribution de la methylation d’ADN de ces promoteurs i) a la taille des enfants en croissance, ii) a l’IGF1 circulant, iii) et a la reponse de ces parametres a un traitement par la GH. Taille et IGF1 circulant. La relation entre la methylation des promoteurs d’IGF1 et la taille a ete etudiee au sein de deux cohortes du service d'endocrinologie pediatrique, totalisant 216 enfants prepuberes de differentes statures. Nous avons montre que la methylation d'un groupe de six CGs situes dans la partie proximale du promoteur P2 du gene IGF1 presentait une correlation inverse avec la croissance et l'IGF1 circulant. Les enfants les plus grands sont ainsi moins methyles sur ces CGs que les enfants de petite taille. La contribution de la methylation a la variance de la taille a ete evaluee a environ 13%, et a 10% pour la variance de l'IGF1 serique. Pour montrer que l’association observee reflete une causalite biologique, nous avons etudie le lien entre la methylation des promoteurs P1 et P2 et l'activite transcriptionnelle du gene IGF1 in vivo et in vitro. Nous avons montre que les quantites de transcrits de classe II, issus du promoteur P2, sont inversement correles a la methylation du promoteur P2 dans les cellules sanguines mononucleees. In vitro, nous avons clone le promoteur P2 demethyle ou methyle dans un plasmide rapporteur (luciferase) transfecte dans la lignee HEK293 : le promoteur demethyle s’est revele nettement plus actif (+57%). Finalement, nous suggerons que l’hypermethylation de certains CGs du P1 et du P2 d’IGF1 pourrait etre un des nombreux mecanismes moleculaires responsables d’une moindre expression du gene et d’un phenotype de petite taille. La reponse au traitement par la GH. Une fraction des enfants de petite taille est traitee par l'hormone de croissance (GH) pour accelerer sa croissance, mais l’efficacite du traitement est tres variable entre les individus. Les causes de cette variabilite sont partiellement comprises : la genetique joue un role, mais il reste une place possible pour la variabilite epigenetique. Dans ce but, nous avons etudie l'effet direct de la variabilite epigenetique sur la transcription du gene IGF1 et l’IGF1 circulant, dans un test aigu d’administration de GH, puis sur la reponse therapeutique a un traitement d’un an par la GH. Apres une injection de GH, nous avons constate une augmentation variable du nombre de transcrits d’IGF1 chez les enfants etudies. L'augmentation des transcrits de la classe II etait inversement correlee a la methylation des CGs du P2. La variabilite de methylation au CG-137 contribuait pour 20% a 67% de l’expression d’IGF1 en reponse a la GH. Chez 136 enfants de petite taille, nous avons montre que la methylation de l'ADN du promoteur P2 etait associee a la reponse au traitement par la GH au cours de la premiere annee. Cette association est observee pour l'augmentation de la vitesse de croissance et pour les taux d’IGF1. (...) |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01203811/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
