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Thérapie génique des cancers : enjeux et perspectives
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Rousseau, R. |
| Copyright Year | 2000 |
| Abstract | n très petit nombre de maladies est imputable à un défaut génétique isolé. En revanche, une plus large proportion de maladies, en particulier les cancers, peut être attribuée à l’interaction de plusieurs gènes, défectueux ou non. Fait remarquable, la correction d’anomalies génétiques n’est qu’une seule des applications potentielles de la thérapie génique. Plus importante sera sans doute la possibilité d’utiliser le transfert de gènes comme un moyen de délivrer des molécules d’intérêt de façon ciblée, de marquer des cellules pour pouvoir suivre leur comportement et leur devenir in vivo, de changer le comportement d’un type cellulaire donné en modifiant ses caractéristiques ou en lui en apportant d’autres. Dès lors que l’on considère l’ensemble de ces possibilités, le champ d’application du transfert de gènes devient bien un moyen d’intervenir sur la plupart des pathologies humaines. La réalisation de ces objectifs impose toutefois l’amélioration des techniques de “vectorologie” actuellement disponibles. Ainsi, de nombreuses stratégies thérapeutiques obligent à délivrer un gène d’intérêt de façon ciblée avec un rendement de transfert élevé. Le ciblage ne s’arrête pas à la pénétration de la membrane cellulaire, le matériel génétique devant le plus souvent pénétrer jusqu’au noyau cellulaire pour pouvoir s’y exprimer durablement. Si l’objectif recherché est une expression prolongée du gène d’intérêt, l’ADN de ce gène doit alors nécessairement s’intégrer dans le génome de la cellule hôte, idéalement en un site connu, voire choisi. De plus, le ou les gènes transférés doivent pouvoir répondre de façon appropriée aux signaux cellulaires de régulation pour que le produit de ces gènes soit synthétisé en temps et en quantité appropriés. Nous sommes loin d’avoir répondu à tous ces impératifs techniques. À ce jour, l’application de la thérapie génique en santé humaine a largement été gouvernée par la nécessité d’adapter les désirs des investigateurs aux impératifs des technologies disponibles. Ces contraintes mises à part, plus de 300 protocoles de “thérapie” génique anticancéreuse ont été approuvés. Les premiers résultats ont démontré un véritable potentiel pour cette approche. Cet article fait le point sur les méthodes de transfert de gènes et les stratégies de la thérapie génique à visée anticancéreuse. VECTEURS : PROPRIÉTÉS, CARACTÉRISTIQUES ET FACTEURS LIMITANTS Seuls quatre systèmes ont véritablement été testés chez l’humain : rétrovirus, adénovirus, virus adéno-associés et liposomes. Chacun a des avantages et des inconvénients propres (tableau I), mais aucun ne possède véritablement toutes les caractéristiques du vecteur idéal. Celui-ci (tableau II) pourrait être défini par les critères suivants : – ciblage spécifique du type cellulaire visé puis, idéalement, du compartiment cellulaire où est recherchée l’expression du gène d’intérêt. Si le gène transféré (transgène) doit s’intégrer dans le génome de la cellule hôte afin d’en permettre une expression durable, l’intégration doit alors être stable et le site d’intégration doit être connu. Cette intégration ne doit en aucun cas perturber les fonctions vitales du cycle cellulaire ; elle ne doit pas, en particulier, être mutagène (mutagenèse insertionnelle) ; – efficacité : le rendement de transfert doit être élevé, limitant le nombre de particules à administrer. Le transfert du gène d’intérêt doit conférer aux cellules modifiées (transduites) un avantage sélectif sur les cellules non transduites. Il convient de garder à l’esprit que la confection des produits du transfert de gène suit les critères stricts de l’industrie pharmaceutique (“bonnes pratiques de fabrication”). De plus, la nécessité de pallier un faible rendement d’expression du gène d’intérêt par une augmentation de la production de particules virales (titre viral) expose à des limitations d’ordre technique, voire financier ; – innocuité : le transfert de gène à visée thérapeutique ne doit pas conduire à l’émergence de pathologies secondaires chez le sujet traité. Il est inacceptable d’exposer l’environnement à ces vecteurs porteurs de séquences modifiées d’ADN et de prendre le risque de recombinaisons incontrôlées. Le transfert doit être strictement limité aux cellules somatiques de l’hôte, sans en affecter la lignée germinale ni en modifier le patrimoine génétique ; – contrôle : tant en termes de quantité que de durée de l’expression du transgène. À la différence des maladies héréditaires par défaut génétique constitutionnel, pour lesquelles une correction durable est indispensable, l’expression du transgène d’intérêt dans le traitement des cancers ne doit probablement être que transitoire, tout du moins jusqu’à l’éradication de la tumeur primitive et de ses éventuelles métastases. Un certain nombre d’études précliniques a démontré que l’expression prolongée et/ou trop élevée du produit du gène transféré peut s’avérer source de pathologies secondaires inacceptables. N O U V E A U C O N C E P T |
| Starting Page | 160 |
| Ending Page | 174 |
| Page Count | 15 |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Volume Number | 9 |
| Alternate Webpage(s) | https://www.edimark.fr/Front/frontpost/getfiles/3719.pdf |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
