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Leucémie myéloïde chronique : modélisation de l'hématopoïèse leucémique par les cellules souches pluripotentes induites
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Telliam, Gladys |
| Copyright Year | 2016 |
| Abstract | La leucemie myeloide chronique (LMC) est un syndrome myeloproliferatif clonal initie par l’activite tyrosine kinase de l’oncoproteine de fusion BCR-ABL dans une cellule souche hematopoietique (CSH) tres primitive et caracterisee par une instabilite genetique responsable de l’evolution clonale de la maladie. Les mecanismes de survie, d’autorenouvellement et ceux de la progression vers une phase de leucemie aigue sont difficilement modelisables dans les CSH primaires de patients. La technologie des IPSC ; permettant de reprogrammer les cellules leucemiques a un etat pluripotent ; pourrait permettre de generer in vitro des progeniteurs et des cellules leucemiques tres primitives, dont l’evolution biologique pourrait etre sequentiellement analysee. Dans ce but, nous avons genere une lignee IPSC a partir des cellules leucemiques d’un patient atteint de LMC. Nous avons montre que la lignee IPSC differenciee en hemangioblastes ou en progeniteurs hematopoietiques presente un potentiel clonogenique accru. Ce potentiel est modulable sous l’action de l’imatinib mesylate ; qui inhibe l’autophosphorylation de BCR-ABL et celle de la proteine CRK-L ; mais egalement par la manipulation pharmacologique de la voie AHR impliquee dans la quiescence des CSH. En utilisant une strategie de mutagenese in vitro, nous avons montre la possibilte d’exacerber le potentiel hematopoietique des cellules hematopoietiques derivees des iPSC leucemiques. Les iPSC analysees apres traitement par l’agent mutagene ENU presentent des anomalies cytologiques et cytogenetiques additionnelles reminiscentes de la phase blastiques de la maladie. Les analyses moleculaires par aCGH ont permis d’identifier dans les cellules hematopoietiques derivees d’IPSC traites par ENU, une signature moleculaire compatible avec celle decrite dans les cellules blastiques de patients. L’ensemble de nos resultats suggerent qu’il est possible de modeliser certains aspects de la LMC ; notamment un phenotype myeloproliferatif ; et de generer un modele de progression blastique in vitro a partir des iPSC leucemiques, permettant ainsi d’identifier de nouveaux biomarquers predictifs de progression tumorale ou le criblage de medicaments. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01968012/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
