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De la tolérance immunitaire à la thérapie génique de l'infection par le VIH
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Marodon, Gilles |
| Copyright Year | 2011 |
| Abstract | Le systeme immunitaire est un reseau d'organes, de cellules et de molecules relies dynamiquement charge de surveiller l'integrite de l'organisme. La meilleure connaissance de son fonctionnement est de nature a amener de nouvelles pistes therapeutiques pour traiter nombre de maladies telles que le cancer, les maladies auto immunes ou les maladies infectieuses. Nos travaux sur la tolerance immunitaire ont montre sans equivoque dans deux modeles differents qu'une population specialisee de lymphocytes T exprimant le facteur de transcription foxp3 etait selectionnee par l'expression de l'antigene cognitif dans le thymus. La redecouverte de cette population de lymphocytes a rejoint les avancees majeures de l'immunologie moderne. Nous avons montre chez la souris que l'expression de foxp3, tenu pour responsable de la fonction suppressive dans le systeme immunitaire, etait instable et tres sensible a l'action d'inhibiteurs " coupant " la voie de signalisation initie par l'IL-2. Nous rechercherons d'autres voies de signalisation specifique aux lymphocytes T regulateurs chez la souris dans un modele "naturel " de selection thymique. Cette etude systemique permettra de definir de nouvelles cibles pour une inhibition pharmacologique ou genetique de foxp3. L'utilisation d'inhibiteur de foxp3 presente un interet evident pour l'immunotherapie anti-tumorale ou la fonction regulatrice joue contre l'elimination de la tumeur. Nous avons pour projet de transposer nos resultats obtenus chez la souris a l'homme afin de developper une strategie d'immunotherapie anti-tumorale. Nous prevoyons de developper un modele du cancer colo-rectal humain chez la souris NOD.SCID.gc-/- afin de pouvoir valider l'idee que la depletion pharmacologique de lymphocytes T regulateurs avant transfert de lymphocytes T a un vrai impact sur la reponse contre la tumeur autologue. Nous avons par ailleurs montre que dans ce modele de souris, le transfert de cellules souches hematopoietiques humaines conduisait a la generation de lymphocytes T CD4+ susceptibles a l'infection par le VIH. Nous prevoyons dans un second projet d'utiliser ce nouveau modele animal de l'infection pour tout d'abord questionner la vision actuelle de l'immunopathologie de l'infection en determinant (i) si la reponse des lymphocytes T CD8+ est bien responsable de la resolution du pic de viremie durant la phase primaire de l'infection par le VIH et (ii) si la population de lymphocytes T double negatifs est bien la population responsable de la production de la majorite des virions infectieux. Dans un second temps, nous prevoyons d'utiliser les souris humanisees pour valider une strategie de therapie genique de l'infection par le VIH. La specificite des vecteurs lentiviraux envers les lymphocytes T CD4, gage de securite et d'efficacite maximum, a ete valide chez la souris et chez l'homme. Aussi, nous avons construit des vecteurs exprimant une combinaison de genes therapeutiques inhibant la fusion du virion avec la membrane de la cellule, soit en entrant en competition avec la gp41 virale, soit en modulant l'expression de CCR5 a la surface. Le suivi des souris traitees puis infectees sera realisee en mesurant la charge virale et la frequence des lymphocytes T CD4+ afin de juger de la qualite de la reconstitution immunitaire apres therapie genique. L'ensemble de ces travaux et projets vise a transposer les resultats de nos travaux de recherche les plus fondamentaux au service du patient. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00595034/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
