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Etude des altérations du métabolisme de la sphingosine-1-phosphate dans le mélanome cutané : rôle sur l'infiltration et la polarisation des macrophages associés aux tumeurs
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Mrad, Marguerite |
| Copyright Year | 2016 |
| Abstract | L'infiltration des melanomes par les macrophages (TAM) est souvent correlee a un mauvais pronostic. Cependant, les mecanismes qui regulent le recrutement et la fonction de ces cellules restent encore mal compris. Des etudes recentes ont montre un role majeur de la sphingosine kinase 1 (SK1) tumorale, l'enzyme qui produit la sphingosine-1-phosphate (S1P), dans le remodelage du stroma associe a la tumeur. Le but de ce projet a ete d'etudier le role de la SK1 tumorale sur le microenvironnement inflammatoire, et en particulier les macrophages, lors du developpement des tumeurs melaniques. In vitro, nous avons montre que l'inhibition de SK1 dans les cellules de melanome : 1) bloque la migration des macrophages. A l'inverse, la surexpression de cette kinase dans les cellules tumorales stimule la migration des cellules inflammatoires. Cet effet est dependant de la S1P et de sa fixation sur les recepteurs S1PR presents a la surface des macrophages ; 2) reduit la secretion de TGF-s et 3) stimule la differenciation des macrophages vers un phenotype M1 antitumoral. Ce phenomene n'est pas dependant de la S1P, ni des S1PRs, mais de la secretion de TGF-s par les cellules tumorales. En effet, la differenciation macrophagique peut-etre reversee par l'addition de TGF-s recombinant dans le milieu de secretion des cellules tumorales. In vivo, nos resultats montrent que la greffe orthotopique, i.e. intradermique, de cellules de melanome murin invalidees pour la SK1 a des souris syngeniques C57BL/6 est associee a une reduction de la croissance tumorale, comparee a des souris ayant recu des cellules de melanome controles. De plus, l'invalidation de la SK1 tumorale conduit a une augmentation significative de l'expression de cytokines anti-tumorales ainsi qu'a une polarisation Th1 au sein de la tumeur. Ce phenomene s'accompagne d'une reduction du pourcentage de macrophages M2 CD206+MHCIIlow, et a l'inverse, d'une augmentation du pourcentage de macrophages M1 CD206-MHCIIhigh ainsi que de lymphocytes T CD4+ et CD8+ infiltres dans la tumeur. Ces resultats suggerent un role cle de la SK1 tumorale dans le recrutement et la polarisation des macrophages dans les melanomes. Ainsi, l'axe SK1/ TGF-s pourrait constituer une cible therapeutique prometteuse dans le controle de la croissance de cette tumeur. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01540272/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
