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Etude moléculaire de l'évolution clonalede TP53 des Syndromes Myélodysplasiques avec del(5q) : conséquences sur la résistance au traitement et la progression du cancer
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Lodé, Laurence |
| Copyright Year | 2017 |
| Abstract | La proteine p53 (« Gardien du genome ») doit etre alteree pour que le cancer puisse se developper. Les nombreuses therapies anti-cancereuses disponibles sont tres efficaces mais la reponse clinique est souvent transitoire et les cancers dissemines rechutent ou progressent du fait de l'evolution de sous-populations cancereuses resistantes au traitement, impliquant souvent TP53 qui est le gene le plus mute dans les formes agressives de nombreux cancers. Nous l’avons etudie dans la leucemie lymphoide chronique (LLC) et les syndromes myelodysplasiques avec deletion 5q (SMD del(5q)). Grâce a l’etude retrospective longitudinale de 40 patients atteints de SMD del(5q), nous avons genere des donnees de NGS cible et montre que le statut mutationnel de TP53 au diagnostic ne permettait pas de predire la progression tumorale, contrairement a ce qui avait ete publie precedemment (Jadersten et al., JCO 2011). Nous avons montre que c’etait l’evolution clonale du gene TP53 qui etait l’element cle de la progression des SMD del(5q). Nous avons observe de nombreuses emergences de clones mutes entre le stade diagnostique et un stade ulterieur de la maladie, toujours apres initiation du traitement par lenalidomide.Le lenalidomide a ete approuve comme nouveau traitement specifique et tres efficace contre l’anemie liee aux SMD del(5q), permettant a la plupart des patients d’etre independants des transfusions sanguines. Le lenalidomide permet souvent d’eradiquer le clone tumoral porteur de l’anomalie genetique del(5q) isolee, induisant une remission clinique. Malheureusement, cette remission est courte avec une duree mediane de 2 ans, puis, dans environ 1 cas sur 2, survient une transformation en leucemie aigue secondaire de pronostic pejoratif.Nous avons etudie un possible lien entre le traitement par lenalidomide et l’evolution clonale de TP53 par annotation clinico-bio-therapeutiques des resultats de sequencage de TP53 chez les 24 patients dont les echantillons sequentiels avaient ete analyses. Dans notre etude, les patients avec progression tumorale (dont 10 evolutions clonales de TP53 et 1 evolution clonale de RUNX1) avaient recu une dose cumulee de lenalidomide superieure a celle recue par les patients dont la tumeur etait restee stable (p = 0.036). Nous avons observe chez plusieurs patients que l’eradication de la tumeur n’etait pas utile a l’amelioration de la qualite de vie des patients. La non-eradication semblait meme permettre un maintien de l’equilibre clonal et une competition entre les differents sous-clones de la tumeur, resistants ou non au lenalidomide.Nous discutons de l’evolution de l'ecologie de la tumeur au cours du traitement, i.e., l’evolution de ses interactions avec son micro-environnement qui se modifie apres chaque nouvelle dose de traitement. Un modele evolutif dit theorie de la therapie adaptative, developpee recemment remet en question les protocoles conventionnels de therapie anti-cancereuse qui preconisent souvent d'administrer la dose maximale toleree par le patient (Gatenby, 2009). Elle suggere que la dose minimale efficace presenterait l’avantage de ne pas eradiquer les cellules cancereuses sensibles au traitement pour qu'elles restent en competition avec les cellules cancereuses resistantes et limiter la progression ou la rechute. Nous suggerons de prendre en compte egalement la diminution des effets indesirables pour le patient, ameliorant ainsi sa qualite de vie, et enfin la diminution des depenses de sante pour la collectivite. A ce jour, peu d’etudes cliniques evaluent l’interet de l’adoption de tels protocoles de therapie adaptative.Neanmoins, des modeles in vivo (xenogreffes) et in silico (modeles statistiques) ont permis d’analyser la dynamique evolutive des populations tumorales en fonction du traitement recu. Ces modeles predisent que la survie de l’hote peut etre maximisee par la mise en place d’une therapie adaptative. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01698312/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
