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Entwicklung und Optimierung einer neuartigen Potentialfunktion mit Anwendung in der globalen Geometrie-Optimierung zur Vorhersage der Proteinfaltung
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Koskowski, Florian |
| Copyright Year | 2009 |
| Abstract | Proteine spielen in biologischen Systemen fur viele Stoffwechselvorgange eine zentrale Rolle, beispielsweise als Katalysatoren in chemischen Reaktionen oder als Transporteinheiten durch Membranen. Fur ihre Funktion ist ihre dreidimensionale Struktur im nativen Zustand entscheidend, welche in der Sequenz der Aminosauren codiert ist. Die Kenntnis uber diesen Zusammenhang ist der Schlussel zur Vorhersage der biologischen Aktivitat eines Proteins, wodurch dieser Fragestellung eine grose Bedeutung zukommt. Zur Beantwortung existieren bereits viele verschiedene Ansatze, wobei Methoden, die auf dem breiten Einsatz statistischer Daten bekannter Proteine beruhen, heutzutage die grosten Erfolge erzielen. Diese funktionieren jedoch lediglich bei bereits bekannten Sequenz-Geometrie-Mustern und beantworten zudem nicht die sehr wichtigen Fragen nach den zugrundeliegenden Mechanismen und komplexen Wechselwirkungen der Strukturbildung bzw. Faltung. Hierfur werden Verfahren benotigt, die die Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Aminosauren erfassen, wobei diese Algorithmen heutzutage lediglich fur einige ausgewahlte Proteine in der Lage sind, den nativen Zustand vorherzusagen. An dieser Stelle setzt auch diese Arbeit ein, ein Programm zu entwickeln, das auf Basis der alleinigen Kenntnis der Sequenz ohne Abgleich mit Datenbankstrukturen Vorschlage fur den nativen Zustand generiert. Hierzu wurde ein neuartiges vergrobertes, glattes Kraftfeld der internen Proteinwechselwirkungen unter Verwendung verschiedener etablierter Techniken erstellt, wobei statistische Potentiale mit optimierten Linearkombinationen unterschiedlicher Basisfunktionen kombiniert wurden. Als Grundlage hierzu wurden zur Erstellung des Proteinmodells und fur die Definition des Potentials bekannte Datenbankstrukturen statistisch analysiert, Seitenkettenmodelle entwickelt und neue falsche Proteinstrukturen generiert. Die Parameter des Kraftfeldes wurden an die erhaltenen experimentellen Daten angepasst und die Gewichtungskoeffizienten der Potentialfunktionen uber ein lineares Optimierungsproblem bestimmt, welches Informationen aus einem direkten Vergleich zwischen falschen und nativen Strukturen verwendet. Die Losung dieses linearen Problems wurde mittels eines Innere-Punkte-Algorithmus' berechnet. Das resultierende Potential wurde zum einen gegen verschiedene Literaturpotentiale uber einen Erkennungstest verglichen, wobei eine Identifikationsleistung von ca. 60 % erreicht wurde, was im oberen Mittelfeld anzuordnen ist. Zum anderen wurde es in einen neu implementierten globalen Geometrieoptimierungsalgorithmus integriert, das einen genetischen Algorithmus verwendet, um die Energiehyperflachen zu erkunden und Vorschlage fur die Geometrie des nativen Zustandes zu entwickeln. Hierbei zeigten sich Probleme, die durch die hohe Dimensionalitat der Energieflachen in Zusammenhang mit der Kraftfeld-Parametrisierung bedingt waren, wodurch nur eine geringe Struktur-Energie-Korrelation erreicht und die Bestimmung des nativen Zustandes mit dieser Methode verhindert wurde. Um die Parametrisierung des Kraftfeldes systematisch zu verbessern, wurde die globale Geometrieoptimierung mit dem linearen Problem zur Parameter-Optimierung zu einem iterativen zyklischen Algorithmus zusammengefasst. Die Iterationen zeigten jedoch keinen eindeutigen Trend fur die Entwicklung der Vorhersageleistung des Potentials. Insgesamt konnten die Schwierigkeiten des in dieser Arbeit entwickelten Programmes vor allem auf Probleme in der Erzeugung nah-nativer Strukturen im genetischen Algorithmus und in der beschrankten Anzahl an falschen Proteinen in der Parameter-Optimierung zuruckgefuhrt werden, wodurch keine optimalen Kraftfeldparameter erhalten werden konnten, weshalb in zukunftigen Entwicklungen diese Punkte besonders im Mittelpunkt stehen sollten. |
| Starting Page | 1 |
| Ending Page | 76 |
| Page Count | 76 |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://macau.uni-kiel.de/servlets/MCRFileNodeServlet/dissertation_derivate_00002999/diss_koskowski_florian_hartke.pdf |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
