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Zelluläre Regulation des AT1a-Rezeptors in aortalen glatten Gefäßmuskelzellen der Ratte
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Kurt, Birguel |
| Copyright Year | 2008 |
| Abstract | Wahrend Sepsis ist die Blutdruckwirksamkeit des vasokonstriktiven Hormons Angiotensin II deutlich reduziert. Der Mechanismus dieser vaskularen Hyporeaktivitat auf Angiotensin II, auch Vasoplegie genannt, ist derzeit nicht schlussig bekannt. Untersuchungen am Tiermodell haben gezeigt, das nach Induktion einer Gram-negativen Sepsis die Expression der AT1-Rezeptoren unterdruckt war. Moglicherweise liegt die verminderte Blutdruckwirksamkeit von Angiotensin II wahrend Sepsis daher an einer veranderten Genexpression der AT1-Rezeptoren. Deshalb war es Ziel dieser Arbeit, die Regulation des AT1a-Rezeptors durch Sepsis-typische Mediatoren wie proinflammatorische Zytokine und Stickstoffmonoxid auf zellularer Ebene naher zu charakterisieren. Als in vitro-Modell wurden in dieser Arbeit primare glatte Gefasmuskelzellen aus der Aorta der Ratte verwendet. Die Zytokine TNF-alpha und IFN-gamma wie auch Stickstoffmonoxid fuhrten zu einer Herabregulation der mRNA-Expression des AT1a-Rezeptors, wahrend IL-1beta keinen Einflus auf die Expression der AT1a-Rezeptor mRNA hatte. Verschiedene Kombinationen dieser drei Zytokine fuhrten alle zu einer Hemmung der Expression, wobei die Herabregulation der AT1a-Rezeptor mRNA Expression durch die Kombination aus den drei Zytokinen am starksten ausfiel. Es ist bekannt, das die proinflammatorischen Zytokine TNF-alpha, IFN-gamma und IL-1beta u.a. den Transkriptionsfaktor NF-kappaB und die drei wichtigsten MAP-Kinasen - die p42/44, die SAPK/JNK und die p38 - aktivieren. Die in dieser Arbeit erhobenen Befunde zeigen aber, das diese bei der Hemmung der AT1a-Rezeptor mRNA Expression durch Zytokine wohl keine Rolle spielen. Ferner konnte eine Destabilisierung der AT1a-Rezeptor mRNA fur die Zytokin- und NO- vermittelte AT1a-Rezeptor Genexpression ausgeschlossen werden. Weiterfuhrende Versuche haben ergeben, das die verminderte mRNA Expression durch die Zytokine TNF-alpha und IFN-gamma wie auch durch Stickstoffmonoxid auf einer Hemmung der transkriptionellen Aktivitat des AT1a-Rezeptor Promotors beruht. Anhand von Promotor-Reporter-Konstrukten konnten die jeweiligen regulatorischen Sequenzen eingegrenzt werden. Desweiteren wurde in den glatten Gefasmuskelzellen die Ca2+-Freisetzung aus dem endoplasmatischen Retikulum ins Zytosol durch Angiotensin II untersucht. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, das Angiotensin II in Zellen, die zuvor mit dem Zytokin-Mix behandelt wurden, im Gegensatz zu unbehandelten Zellen keine Ca2+-Freisetzung bewirkte. Dies konnte eine sehr gute Erklarung dafur sein, das Angiotensin II bei Sepsis eine verminderte Blutdruckantwort zeigt. In weiterfuhrenden Versuchen mus mit Hilfe von weiteren Deletionen und Mutationen des AT1a-Rezeptor Promotors geklart werden, uber welche regulatorischen Sequenzen die Hemmung der transkriptionellen Aktivitat durch TNF-alpha, IFN-gamma und Stickstoffmonoxid vermittelt wird, und welche Signalwege dafur verantwortlich sind. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://epub.uni-regensburg.de/10705/1/Dokument_PDF.pdf |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
