Faktor Xa-induzierte zelluläre Wirkungen durch Regulation des PAR-2-Rezeptors in humanen glatten Gefäßmuskelzellen

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Jobi, Klaus
Copyright Year	2011
Abstract	Aktivierter Faktor X (FXa) induziert unabhangig von Thrombin die Proliferation, Synthese der extrazellularen Matrix und Expression von inflammatorischen Genen in glatten Gefasmuskelzellen (SMC). Diese zellularen Effekte werden uber Protease-aktivierte Rezeptoren (PAR)-1 und PAR-2 vermittelt, wobei PAR-2, im Gegensatz zu PAR-1, nicht durch Thrombin aktiviert wird. PAR-2 zeigt nach Gefasverletzung und bei Atherosklerose eine erhohte Expression. Erstmals konnte gezeigt werden, dass die PAR-2-Expression durch FXa in SMC induziert wird und dass dies mit einer verstarkten Induktion von Interleukin-6 sowie der SMC-Proliferation bei PAR-2-Aktivierung einhergeht. Der induktive FXa-Effekt bleibt auch in Gegenwart des direkten Thrombininhibitors Argatroban erhalten und wird uber PAR-2 vermittelt, wahrend PAR-1 hierbei keine Bedeutung hat. Die FXa-induzierte PAR-2-Expression ist z.T. auf Aktivierung von NF-κB und dessen Bindung im PAR-2-Promotor zuruckzufuhren. Im PAR-1-Promotor sind keine NF-κB-Bindungsstellen vorhanden, was die selektive Wirkung von FXa auf die PAR-2-Expression erklaren konnte. Ebenfalls fuhrt FXa zur Stabilisierung von PAR-2-, jedoch nicht von PAR-1-mRNA. Dies wird uber Aktivierung des mRNA-stabilisierenden human antigen R (HuR)-Proteins und dessen verstarkter Bindung an PAR-2-mRNA vermittelt. Dementsprechend wird die FXa-induzierte PAR-2-Expression durch Transfektion von SMC mit HuR-siRNA vollstandig aufgehoben. Sowohl NF-κB, als auch HuR werden infolge von oxidativem Stress aktiviert, was wiederum eng mit Thrombose, Atherosklerose, intimaler Hyperplasie und einer veranderten vaskularen Genexpression verknupft ist. Die NADPH-Oxidase ist die wichtigste Quelle fur reaktive Sauerstoffradikale (reactive oxygen species, ROS) in der Gefaswand. Es konnte gezeigt werden, dass FXa die Aktivitat der NADPH-Oxidase und Expression der katalytischen NOX-1-Untereinheit induziert, und dass NOX-1-siRNA die FXa-induzierte PAR-2-Expression vollstandig aufhebt. Zudem steigert exogenes H2O2, ahnlich wie FXa, die PAR-2-Expression und verstarkt dessen proliferative Wirkung in SMC. Die induktive Wirkung von FXa auf PAR-2 wird durch das H2O2-spaltende Enzym Katalase verhindert. Insgesamt konnte gezeigt werden, dass die durch FXa hervorgerufene Regulation von PAR-2 durch Aktivierung der NADPH-Oxidase, NF-κB und HuR vermittelt wird. Es konnte somit ein durch FXa spezifisch induzierter Signalweg vorliegen, der infolge der Aktivierung und verstarkten Hochregulation von PAR-2 zu proliferierenden Gefaswandveranderungen beitragt.
File Format	PDF HTM / HTML
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Language	English
Access Restriction	Open
Content Type	Text
Resource Type	Article