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Identification des réseaux transcriptionnnels de résistance aux antifongiques chez Candida albicans
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Znaidi, Sadri |
| Copyright Year | 2010 |
| Abstract | Plusieurs souches cliniques de Candida albicans resistantes aux medicaments antifongiques azoles surexpriment des genes encodant des effecteurs de la resistance appartenant a deux classes fonctionnelles : i) des transporteurs expulsant les azoles, CDR1, CDR2 et MDR1 et ii) la cible des azoles 14-lanosterol demethylase encodee par ERG11. La surexpression de ces genes est due a la selection de mutations activatrices dans des facteurs de transcription a doigts de zinc de la famille zinc cluster (Zn2Cys6) qui controlent leur expression : Tac1p (Transcriptional activator of CDR genes 1) controlant l’expression de CDR1 et CDR2, Mrr1p (Multidrug resistance regulator 1), regulant celle de MDR1 et Upc2p (Uptake control 2), controlant celle d’ERG11. Un autre effecteur de la resistance clinique aux azoles est PDR16, encodant une transferase de phospholipides, dont la surexpression accompagne souvent celle de CDR1 et CDR2, suggerant que les trois genes appartiennent au meme regulon, potentiellement celui de Tac1p. De plus, la regulation transcriptionnelle du gene MDR1 ne depend pas seulement de Mrr1p, mais aussi du facteur de transcription de la famille basic-leucine zipper Cap1p (Candida activator protein 1), un regulateur majeur de la reponse au stress oxydatif chez C. albicans qui, lorsque mute, induit une surexpression constitutive de MDR1 conferant la resistance aux azoles. Ces observations suggerent qu’un reseau de regulation transcriptionnelle complexe controle le processus de resistance aux antifongiques azoles chez C. albicans. L’objectif de mon projet au doctorat etait d’identifier les cibles transcriptionnelles directes des facteurs de transcription Tac1p, Upc2p et Cap1p, en me servant d’approches genetiques et de genomique fonctionnelle, afin de i) caracteriser leur reseau transcriptionnel et les modules transcriptionnels qui sont sous leur controle direct, et ii) d’inferer leurs fonctions biologiques et ainsi mieux comprendre leur role dans la resistance aux azoles. Dans un premier volet, j’ai demontre, par des experiences de genetique, que Tac1p controle non seulement la surexpression de CDR1 et CDR2 mais aussi celle de PDR16. Mes resultats ont identifie une nouvelle mutation activatrice de Tac1p (N972D) et ont revele la participation d’un autre regulateur dans le controle transcriptionnel de CDR1 et PDR16 dont l’identite est encore inconnue. Une combinaison d’experiences de transcriptomique et d’immunoprecipitation de la chromatine couplee a l’hybridation sur des biopuces a ADN (ChIP-chip) m’a permis d’identifier plusieurs genes dont l’expression est controlee in vivo et directement par Tac1p (PDR16, CDR1, CDR2, ERG2, autres), Upc2p (ERG11, ERG2, MDR1, CDR1, autres) et Cap1p (MDR1, GCY1, GLR1, autres). Ces experiences ont revele qu’Upc2p ne controle pas seulement l’expression d’ERG11, mais aussi celle de MDR1 et CDR1. Plusieurs nouvelles proprietes fonctionnelles de ces regulateurs ont ete caracterisees, notamment la liaison in vivo de Tac1p aux promoteurs de ses cibles de facon constitutive et independamment de… |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://papyrus.bib.umontreal.ca/xmlui/bitstream/handle/1866/3560/Znaidi_Sadri_2009_these.pdf;jsessionid=EBBDD84452EC1664B98749DE375ADA26?sequence=2 |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
