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Les thérapies anti-angiogéniques : entre espoir et réalité. Vers l'identification de marqueurs prédictifs et de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement du cancer du rein
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Guyot, Mélanie |
| Copyright Year | 2013 |
| Abstract | L’ensemble de ce travail vise a etudier les mecanismes de resistance aux therapies anti-angiogeniques dans le traitement du cancer du rein a cellules claires (ccRCC). Nous avons mis en evidence que le bevacizumab (BVZ), un anticorps monoclonal humanise anti-VEGF utilise en clinique, accelere la croissance de ccRCC humain chez la souris nude. Ce modele mime la phase d’echappement souvent observee chez les patients. Le traitement BVZ induit de la lymphangiogenese associee a une surexpression du VEGF-C. Les cellules tumorales apres traitement possedent egalement des capacites d’invasion accrues. Ainsi, le traitement BVZ pourrait faciliter la progression tumorale et la formation de metastases dans les ccRCC. Le traitement entraine egalement une diminution de l’expression d’une phosphatase membranaire, la phospho-tyrosine phosphatase recepteur kappa (PTPR)impliquee dans le controle de l’activite de recepteurs a activite tyrosine kinase, comme le recepteur de l’EGF, du PDGF et de l’HGF. Ces recepteurs regulent la proliferation et la migration cellulaire. Le traitement BVZ faciliterait donc la croissance tumorale independante du VEGF. Enfin, le traitement induit une augmentation de la secretion de cytokines angiogeniques redondantes qui prennent le relais du VEGF, comme les cytokines CXCL7 et CXCL8, et facilitent le developpement tumoral sous traitement BVZ. En particuliers, la cytokine CXCL7 et ses recepteurs CXCR1-2 ont un role central dans le developpement des ccRCC. Cibler l’axe CXCL7/CXCR1-2 reduit efficacement la croissance tumorale. Les recepteurs cibles de PTPR, pour lesquels des inhibiteurs sont actuellement utilises pour le traitement d’autres cancers, le VEGF-C et la cytokine CXCL7, pourraient donc constituer de nouveaux marqueurs predictifs d’efficacite du BVZ et de nouvelles cibles therapeutiques dans le traitement des ccRCC. La resistance au BVZ pourrait egalement s’expliquer par l’existence de formes "benefiques" anti-angiogeniques du VEGF qui sont reconnues par le BVZ avec la meme affinite que les formes pro-angiogeniques. Nous avons mis en evidence qu’une immunisation prophylactique a l’aide d’un peptide specifique du VEGF pro-angiogenique limite la croissance tumorale de ccRCC syngeniques de souris. De la meme facon, en traitement curatif, l’utilisation d’anticorps specifiques du VEGF pro-angiogenique bloque la croissance de ccRCC chez la souris nude sans induire les differents mecanismes d’echappement observes avec le BVZ. Ces resultats suggerent la pertinence du ciblage specifique des formes pro-angiogeniques de VEGF dans le traitement des ccRCC. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00875097/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
