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Estructuras, simetrías y paisajes energéticos en la familia de proteínas con repeticiones de Ankirina
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Parra, R. Gonzalo |
| Copyright Year | 2016 |
| Abstract | Las proteinas repetitivas estan compuestas por repeticiones en tandem de motivos estructurales. Estas unidades interaccionan entre si de forma tal que coalescen en arquitecturas del tipo solenoidal o toroidal. Por su simplicidad topologica constituyen modelos utiles para el estudio del plegado de proteinas. Esta tesis se centra en el estudio de los miembros de la familia de proteinas con repeticiones de Ankirina (ANKs) que contienen entre 3 y 34 copias de un motivo de 33 residuos de largo. Siendo principalmente descriptas como mediadoras de interacciones proteina-proteina, las ANKs poseen una versatilidad para el reconocimiento de otras moleculas comparable a la de los anticuerpos. A pesar de su simplicidad estructural, las proteinas repetitivas presentan varios desafios inherentes a su no globularidad. Las repeticiones pueden ser muy degeneradas en sus secuencias dificultando la deteccioon y definicion de limites entre ellas, siendo este un problema aun no resuelto en este campo de estudio. Dado que las estructuras estan mucho mas conservadas que las secuencias, hemos desarrollado un metodo, llamado \\Teselado proteico" capaz de detectar repeticiones estructurales de forma objetiva, rigurosa y eficiente. Dicho algoritmo es independiente de la secuencia de las moleculas analizadas y es ademas generalizable a todos los tipos de proteinas repetitivas. Su aplicacion a distintas clases de proteinas nos permitio caracterizar sus periodicidades y espectro de simetrias. Hemos aplicado nuestro algoritmo a todos los miembros de la familia ANK. Haciendo uso de nociones de la teoria de paisajes energeticos y con la hipotesis de que las repeticiones constituyen unidades de plegado, fuimos capaces de definir el largo y la fase de las repeticiones en todos los casos. Este estudio representa el primer caso reportado en que una estrategia de anotacion de las unidades repetitivas consistente es aplicada a lo largo de toda una familia, lo cual permite realizar analisis comparativos al nivel de las repeticiones individuales. Los analisis subsiguientes muestran que las repeticiones ANKs pueden clasificarse en 3 tipos diferentes que corresponden a las repeticiones ubicadas en la region N-terminal, interna o C-terminal. Cada tipo de repeticion muestra patrones de conservacion en secuencia y en su energia de plegado especificos de su tipo. Pudimos observar ademas que los niveles de conservacion de la secuencia y de la energia de plegado se encuentran correlacionados de forma lineal y positiva, lo cual indica que aquellas secuencias parecidas al consenso que se obtiene a partir del alineamiento multiple de secuencias son mas plegables que aquellas que se alejan del mismo. Existe una red de interacciones conservadas y energeticamente favorables en todas las repeticiones internas de las ANKs que conectan aquellos residuos mas conservados en secuencia y que por tanto constituyen un nucleo de estabilidad estructural de las mismas. Al analizar en cambio todos los elementos que no forman parte de la estructura canonica de las repeticiones (inserciones y deleciones), las regiones cercanas a las mismas, se encuentran enriquecidas en interacciones frustradas, es decir, son desfavorables para el plegado de las mismas. Lo anterior sugiere que la presencia de inserciones y deleciones indica adaptaciones funcionales de las proteinas en que se encuentran. Este enriquecimiento de interacciones frustradas se observa tambien en los sitios de interaccion con otras proteinas. Finalmente hemos estudiado la dinamica de plegado de estas moleculas usando metodos basados en estructura. Hemos caracterizado los mecanismos de plegado de varios miembros de la familia ANK y relacionando los mismos con los patrones energeticos previamente descriptos a partir de los estados nativos. Nuestros resultados ofrecen nuevas perspectivas acerca del funcionamiento de las proteinas de la familia ANK y pueden ser de gran utilidad para aquellos interesados en el dise~no de este tipo de moleculas para diferentes fines y el entendimiento biofisico de estas moleculas en forma general. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | http://digital.bl.fcen.uba.ar/Download/Tesis/Tesis_5914_Parra.pdf |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
