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Validierung von Vps54 als ursächliches Gen der Neurodegeneration Wobbler der Maus und Charakterisierung seiner Aufgabe innerhalb der Embryonalentwicklung
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Mussmann, Anke |
| Copyright Year | 2006 |
| Abstract | Fur die Aufklarung und zum besseren Verstandnis von humanen Erbkrankheiten, aber auch von grundlegenden Prozessen, werden haufig Tiermodelle in der Forschung eingesetzt. Bei Erkrankungen des ersten oder zweiten Motoneurons liegt in den meisten Fallen keine familiare Atiologie vor und die Identifizierung von ursachlichen Mutationen ist daher schwierig. Ziel dieser Arbeit ist die Aufklarung und Charakterisierung der ursachlichen Mutation fur die Wobbler-Maus, ein etabliertes Tiermodell fur Spinale Muskelatrophie und Amyotrophe Lateralsklerose. Die Wobbler-Maus (Phanotyp WR, Genotyp wr) ist erstmals 1956 beschrieben worden und konnte als rezessive und autosomale Mutation charakterisiert werden. In unserer Arbeitsgruppe konnte 1992 der Ort der Mutation auf Chromosom 11 der Maus lokalisiert werden und in den folgenden Jahren ein Kandidatenintervall eingegrenzt werden. Charakteristisch fur die Wobbler-Mutation ist eine Degeneration der Motoneuronen, die zwischen der dritten und vierten Lebenswoche zu einer Atrophie der Vorderbeine fuhrt und progressiv fortschreitet. Begleitet wird die Muskelatrophie von einem Tremor des Kopf- und Schulterbereiches. Wobbler-Mannchen weisen eine gestorte Spermatogenese auf. Die Spermien dieser Tiere zeigen Akrosom- und Kopfdefekte, die dem Krankheitsbild der Globozoospermie entsprechen. Wobbler-Mannchen sind steril, eine Fertilisation von Oozyten ist nicht moglich. Im Rahmen dieser Arbeit wurden bislang unbekannte Aspekte der Wobbler-Pathologie charakterisiert. Die Oogenese der Wobbler-Weibchen wurde untersucht, aber im Gegensatz zur Spermatogenese konnten keine Defekte nachgewiesen werden. Eine Metabolomanalyse des Testis zeigte quantitative Unterschiede bei verschiedenen Metaboliten aus dem Aminosaurestoffwechsel und in den Magen von Wobbler-Tieren wurde eine starke Uberfullung mit Futter festgestellt. Des Weiteren wurde eine Akkumulation des Intermediarfilamentes Vimentin in den degenerierenden Motoneuronen nachgewiesen, ein weiterer Hinweis auf die Bedeutung von Intermediarfilamenten fur die Wobbler-Pathologie. Nach der Identifizierung einer Punktmutation in Vps54, einem Gen im wobbler-kritischen Bereich, wurde die Einkreuzung eines Vps54-tragenden BAC-Transgens fur ein Komplementations-Experiment in die Wobbler-Zucht vorgenommen. Der Wobbler-Phanotyp wurde von dem Vps54-Transgen vollstandig kompensiert. Zur funktionellen Charakterisierung von Vps54 wurde eine Mauslinie etabliert, die eine "[beta]-geo-Gene-Trap-Insertion" zwischen dem funften und sechsten Exon tragt, was zu einer Inaktivierung von Vps54 fuhrt. Die heterozygoten Vps54 [beta]-geo Tiere wurden mit der Wobbler-Linie gekreuzt. Komplex-heterozygote Tiere (Vps54 [beta]-geo/wr) weisen den typischen Wobbler Phanotyp auf, da sich die Wobbler-Mutation und Vps54 [beta]-geo allelisch zu einander verhalten. Durch die Kompensation des Wobbler Phanotyps durch das Vps54-BAC-Transgen und die komplex-heterozygoten Tiere konnte bewiesen werden, dass es sich bei der Punktmutation in Vps54 um die gesuchte Wobbler-Mutation der Maus handelt. Homozygot ist das Vps54 [beta]-geo -Allel embryonal letal und fuhrt zum Absterben der Embryonen an Tag 10-11,5 der Embryonalentwicklung. Die Identifizierung und Charakterisierung von Vps54, welches fur einen Vesikel-Transportfaktor kodiert, als Wobbler-Mutation zeigt, dass zellulare Transportprozesse bei neurodegenerativen Erkrankungen, der Spermienbildung und der Embryonalentwicklung eine entschiedene Rolle spielen. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://d-nb.info/981174779/34 |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
