Die Rolle des Arylhydrokarbon Rezeptors bei der UVB-induzierten Apoptose

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Frauenstein, Katrin
Copyright Year	2013
Abstract	Ultraviolette (UV) Strahlung, insbesondere der UVB-Anteil, gehort zu den wichtigsten Umweltfaktoren, die zur Entwicklung von Nicht-Melanom-Hautkrebs (NMSC) fuhren kann. Zum Schutz vor der Entstehung von UVB-induzierten Mutationen leiten Keratinozyten mit irreparablen DNA-Schaden die Apoptose ein. Eine Erhohung der Apoptoserate ist in den meisten Fallen mit einer verstarkten Beseitigung geschadigter Zellen und somit einer Hemmung von Initiation und Progression von Tumorerkrankungen der Haut verbunden. Kurzlich konnte gezeigt werden, dass der Arylhydrokarbon Rezeptor (AHR), ein wichtiger Regulator des Fremdstoffwechsels, eine bedeutende Rolle in der UVB-Stressantwort von Keratinozyten spielt. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, neue Funktionen des AHR in der UVB-Stressantwort von humanen Keratinozyten zu identifizieren. In den verwendeten stabil transfizierten AHR-knockdown Keratinozyten (NCTC-shAHR) war im Vergleich zu den Leervektor-Kontrollzellen (NCTC-EV) der AHR-Signalweg eindeutig gehemmt. So konnte neben einer verminderten UVB-mediierten Induktion der bekannten AHR-Zielgene CYP1A1 und COX2, erstmals auch eine Beteiligung des AHR an der UVB-vermittelten Modulierung von IL-6 und PAI-2, zwei wichtigen Mediatoren der epidermalen Stressantwort, aufgezeigt werden. Die Hemmung des AHR mittels shRNA-Technik oder chemischen Inhibitors fuhrte zu einer erhohten Apoptoserate in UVB-induzierten humanen NCTC Keratinozyten. Diese anti-apoptotische Funktion des AHR konnte auch in einem entsprechenden SKH-1 Mausmodell beobachtet werden. Mechanistische Untersuchungen ergaben eine verminderte basale Expression von E2F1 und seinem Zielgen Checkpoint Kinase 1 (CHK1) in NCTC-shAHR Zellen. Durch eine Uberexpression von E2F1 oder CHK1 in NCTC-shAHR Zellen konnte eine Reduktion der UVB-induzierten Apoptoserate auf Kontrollniveau erreicht und somit die Bedeutung von E2F1 und CHK1 fur die anti-apoptotische Wirkung des AHR belegt werden. In weiterfuhrenden Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die Cyclin-dependent Kinase 2 (CDK2)-abhangige Autoregulation von E2F1 durch eine verstarkte Expression des endogenen CDK2-Inhibitors p27KIP1 in NCTC-shAHR Zellen unterbunden wird. Der identifizierte anti-apoptotische AHR-E2F1-CHK1-Signalweg konnte ein neuer Angriffspunkt hinsichtlich der NMSC-Pravention darstellen. Die Beobachtung, dass eine Hemmung des AHR ebenso die Apoptoserate von epithelialen Tumorzellen in der Gegenwart eines genotoxischen Chemotherapeutikums erhohte, konnte daruber hinaus zur Entwicklung von neuen Behandlungsstrategien bei NMSC beitragen.
File Format	PDF HTM / HTML
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Language	English
Access Restriction	Open
Content Type	Text
Resource Type	Article