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Arguments en faveur de l'existence d'une activité pro-apoptotique des lamellarines vis-à-vis des cellules tumorales par ciblage mitochondrial
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Ballot, Caroline |
| Copyright Year | 2009 |
| Abstract | La plupart des traitements anticancereux induisent l'apoptose des cellules tumorales in vitro comme in vivo. Les agents anticancereux classiques agissent au niveau de cibles primitives, principalement localisees au niveau nucleaire, et activent consecutivement les differentes voies apoptotiques conduisant au stade ultime a la mort des cellules. Cependant, la resistance a l'induction de l'apoptose par les agents chimiotherapeutiques classiques reste un probleme crucial. De nouvelles approches ont ete developpees pour depasser la resistance a l'apoptose. Parmi elles, le ciblage de la mitochondrie apparait comme une strategie prometteuse pour tuer les cellules cancereuses resistantes. Ainsi, de nouvelles molecules ciblant la mitochondrie ont ete identifiees. Parmi celles-ci, notre laboratoire s'est interesse aux Lamellarines, alcaloides pyrroliques hexacycliques d'origine marine. Outre leur effet inhibiteur des topoisomerases-I nucleaires, elles agissent egalement sur les mitochondries des cellules cancereuses. Mon travail a consiste 1) a evaluer l'avantage des Lamellarines dans le traitement de lignees de cellules cancereuses resistantes, defaillantes dans les voies apoptotiques (cas des carcinomes pulmonaires non a petites cellules, NSCLC) et 2) a decrypter les voies apoptotiques declenchees par les Lamellarines. Ainsi, 1) sur les cellules NSCLC hautement resistantes a l'apoptose induite par les chimiotherapies classiques, nous avons evalue deux agents anticancereux potentiels de la famille des Lamellarines. La Lamellarine-D (Lam-D) et son derive de synthese PM031379 agissent directement sur la mitochondrie, induisant l'activation de Bax, la liberation mitochondriale de cytochrome-c et d'AIF, et l'activation de la caspase-3. Cependant, seul le PM031379 induit la mort cellulaire qui s'accompagne de la translocation nucleaire d'AIF. De plus, cet effet letal necessite la production d'especes reactives de l'oxygene (ROS) d'origine exclusivement mitochondriale. Ces resultats ont permis de comprendre les mecanismes permettant de restaurer l'apoptose des cellules chimioresistantes. 2) La seconde partie de ce travail a consiste a caracteriser les voies apoptotiques declenchees par la Lam-D en evaluant precisement le role du noyau et des mitochondries dans son effet pro-apoptotique. La Lam-D exerce une remarquable cytotoxicite envers un large panel de tumeurs. A des concentrations de l'ordre du micromolaire, elle provoque l'apoptose nucleaire dans les cellules leucemiques sans blocage du cycle cellulaire. Les signaux transmis par la Lam-D initient l'apoptose via la voie apoptotique intrinseque mitochondriale, activant Bax et reduisant les taux des proteines anti-apoptotiques Bcl-2 et cIAP2, en association avec l'activation des caspases-9 et -3. Nos resultats ont egalement permis d'evincer l'implication de la voie apoptotique extrinseque dans la mort cellulaire induite par la Lam-D. Par ailleurs, la Lam-D engendre une reponse aux dommages a l'ADN generes par son effet inhibiteur de topoisomerase-I, resultant en la phosphorylation de l'histone H2AXγ, l'expression de la proteine de reparation Rad51 et de p53. Grâce a diverses lignees de cellules cancereuses, nous avons egalement demontre que les mecanismes apoptotiques induits par la Lam-D sont independants du statut p53 des cellules tumorales. De plus, des cellules depourvues de noyau (cytoplastes) subissent aussi l'apoptose induite par la Lam-D. L'ensemble de ces resultats demontre que la Lam-D ne necessite pas la signalisation nucleaire pour promouvoir la mort des cellules cancereuses et que la mitochondrie est la cible primordiale responsable de son effet pro-apoptotique. Ainsi, la Lamellarine-D et ses derives de syntheses, de part leur mecanisme d'action original ciblant directement les mitochondries, sont capables d'induire l'apoptose de cellules tumorales y compris resistantes aux chimiotherapies classiques (NSCLC, melanomes). |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00440821/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
