Cambios en la expresión de los niveles de microRNAs en suero de pacientes con artritis reumatoide en respuesta al tratamiento con terapia bloqueadora del factor de necrosis tumoral alfa

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Author	Villegas, Castro Carmen, María Del
Copyright Year	2016
Abstract	RESUMEN DE LA TESIS DOCTORAL DE Da MARIA DEL CARMEN CASTRO VILLEGAS El resumen de la tesis para la base de datos Teseo debe ser una presentacion de la tesis y tener la extension suficiente para que quede explicado el argumento de la tesis doctoral. El formato debe facilitar la lectura y comprension del texto a los usuarios que accedan a Teseo, debiendo diferenciarse las siguientes partes de la tesis: Titulo: CAMBIOS EN LA EXPRESION DE LOS NIVELES DE MICRORNAS EN SUERO DE PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE EN RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON TERAPIA BLOQUEADORA DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA. 1. Introduccion o motivacion de la tesis La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistemica caracterizada por sinovitis y destruccion progresiva del cartilago articular y hueso subyacente, junto con diversas manifestaciones extraarticulares (1). La alteracion caracteristica de la AR es una sinovitis inflamatoria persistente o sinovitis cronica. Aunque su curso es variable, suele conllevar a medio-largo plazo incapacidad funcional e invalidez. La AR puede afectar tambien otros organos o sistemas, induciendo inflamacion y fibrosis, arteriosclerosis precoz o manifestaciones sistemicas, como astenia marcada, anemia y osteoporosis, causa importante de comorbilidad y mortalidad en estos pacientes. Se trata de una patologia cronica, de modo que muchos pacientes deben seguir tratamiento durante largos periodos de tiempo, lo que conlleva no solo posibles efectos indeseables para el paciente, sino un coste economico elevado. El empleo de terapias biologicas como los antiTNF-α en el tratamiento de la AR ha supuesto un gran avance terapeutico. La respuesta a los tratamientos biologicos es muy variable, y en la actualidad las caracteristicas clinicas o analiticas de los pacientes no son suficientes para conocer de antemano la respuesta a un tratamiento concreto (2). En este sentido es importante encontrar factores clinicos, serologicos, genomicos… que nos ayuden a un diagnostico temprano de la enfermedad y que puedan predecir la respuesta de un paciente a las distintas terapias. A estos factores se les denomina biomarcadores. Una de las caracteristicas deseables de un biomarcador deberia ser su facilidad de obtencion, con tecnicas poco invasivas para el paciente, tales como muestras de orina, saliva o suero (3). En los ultimos anos, la epigenetica se ha perfilado como una herramienta de gran utilidad en la busqueda de nuevos biomarcadores. La epigenetica abarca el estudio de aquellos mecanismos reguladores de la expresion genica que no implican cambios en la secuencia de DNA, y juega un papel fundamental en la regulacion del genoma en respuesta a factores internos o ambientales. Los micro RNAS son moleculas de ARN monocatenario (20-22 nucleotidos), no codificantes, que regulan la expresion genica a nivel post-transcripcional. Sus niveles plasmaticos se modifican ante ciertas condiciones patologicas y terapeuticas, por lo que podrian constituir biomarcadores diagnosticos de respuesta al tratamiento. Los microRNAs han sido estudiados en distintas enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistemico, sindrome antifosfolipido, artritis reumatoide, etc.), tanto en tejidos como en suero y otros fluidos, como el liquido sinovial, encontrandose al igual que en otras patologias, que los niveles de distintos miRNAs difieren con respecto a sujetos sin la enfermedad. En la actualidad la busqueda de miRNAs como posibles biomarcadores esta haciendo proliferar los estudios que intentan relacionarlos con distintos factores clinicos y serologicos, tales como la VSG, los ACCP, el DAS28, etc (4). No obstante, son escasos los estudios publicados hasta la fecha que analicen la expresion de miRNAs especificos como predictores de respuesta a tratamiento con anti-TNF-α en enfermedades autoinmunes. Por tanto, el Objetivo principal del presente estudio es evaluar el efecto in vivo del tratamiento con farmacos antiTNF-α sobre el perfil de expresion de microRNAs en el suero de pacientes con AR, asi como la posible asociacion entre la expresion alterada de dichos microRNAs y los cambios operados en diversos parametros clinicos y serologicos asociados a la respuesta a terapia, asi como establecer su posible papel como biomarcador de respuesta al tratamiento. 2. Contenido de la investigacion Se analizaron muestras de 95 pacientes con AR antes y tras 6 meses de tratamiento combinado con DMARDs/anti-TNFα (Infliximab, etanercept y adalimumab). A todos ellos se les realizo una evaluacion clinica (numero de articulaciones dolorosas e inflamadas, escala analogica visual de dolor y del estado global de enfermedad, actividad de la enfermedad mediante indices DAS28 y SDAI, numero de DMARDs previos, y capacidad funcional mediante HAQ) y serologica (niveles de factor reumatoide, velocidad de sedimentacion globular, proteina C reactiva, interleuquinas IL-6, 17, 12, 23, 22 y 4 y TNFα, receptor del TNF tipo 2 y mediadores inflamatorios como MCP-1 y VEGF) de forma basal y a los 6 meses. El perfil de expresion de los miRNAs se determino mediante un array de PCR a partir de ARN total de un pool de suero de 10 pacientes (cohorte exploratoria). Los resultados se evaluaron mediante software especifico, y se validaron mediante RT-PCR de un set de miRNAs en el resto de los pacientes incluidos en el estudio (Cohorte de validacion). Posteriormente se analizo la funcion de las dianas relacionadas con los miRNAs que se encontraron diferencialmente expresados en los pacientes a los 6 meses, respecto a los valoras basales y si se relacionaban con los mecanismos implicados en la AR. Se realizaron estudios de correlacion entre estos y las distintas variables de evaluacion clinica y analitica. Finalmente intentamos establecer si algun/algunos de los miRNAs expresados en nuestros pacientes tenian valor de predictores de respuesta al tratamiento. Resultados: Los valores medios de todos los parametros clinicos evaluados se hallaron significativamente disminuidos tras el tratamiento con antiTNF-α. Entre los parametros serologicos, la VSG, PCR, FR, TNFα, IL-17 e IL-6 se redujeron de forma significativa. Los resultados del Array indicaron que el 90.1% de los miRNAs se sobreexpresaban tras el tratamiento, y el 9.9% disminuian su expresion. La clasificacion funcional de los miRNAs demostro que alrededor del 60% de los miRNAs estaban relacionados con enfermedad cardiovascular e inmunopatologia, activacion de celulas B y T, inflamacion y autoinmunidad. Se seleccionaron 10 miRNAs: 5 que presentaron un aumento de su expresion relativa ≥ 2 veces (miR125b, miR23-3p, miR21-5p, miR-126-3p y miR-146a-5p) y 5 que, aunque aumentaron 1.5 era optimo para predecir respuesta al tratamiento y que, por tanto, estos dos miRNAs podrian ser usados como biomarcadores de respuesta con una alta especificidad. 3. Conclusion: El tratamiento combinado con antiTNF-α/DMARDs produce una respuesta clinica optima en un alto numero de pacientes con AR y, a su vez, promueve una alteracion significativa de la expresion en el suero de pacientes con AR, de un gran numero de miRNAs asociados a procesos de inflamacion y autoinmunidad, relacionada con una reduccion significativa de marcadores inflamatorios en suero, sin diferencias segun el tipo de tratamiento. Las modificaciones observadas en los niveles sericos de miRNAs en pacientes con AR antes y despues de la terapia combinada con antiTNF-α/DMARDs, y su estrecha relacion con la mejoria de la enfermedad, sugieren su uso potencial como nuevos biomarcadores para monitorizar la respuesta al tratamiento. 4. Bibliografia 1. Scott DL, Wolfe F, Huizinga TW. Rheumatoid arthritis. Lancet 2010; 376:1094-108. 2. Robinson WH, Lindstrom TM, Cheung RK, Sokolove J. Mechanistic biomarkers for clinical decision making in rheumatic diseases. Nat Rev Rheumatol. 2013; 9:267-76. 3. Burshka A, Boissinot M, Ponchel F. Cyotokines as biomarkers in Rheumatoid Arthritis. Mediators of Inflammation. Volume 2014 (2014): 21-24. 4. Chen XM, Huang QC, Yang SL, Chu YL, Yan YH, Hang L, Huang Y, Huang RY. Role of microRNAs in the pathogenesis of rheumatoid artritis. Medicine. 2015; 94(31): el326.
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