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Conception, synthèse et dévelopement d'inhibiteurs du répresseur transcriptionnel mycobactérien ETHR selon une approche par fragments. Une nouvelle approche dans la lutte contre la tuberculose
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Villemagne, Baptiste |
| Copyright Year | 2012 |
| Abstract | Avec plus d’un million et demi de morts chaque annee, la tuberculose reste aujourd’hui la seconde cause de mortalite liee a un agent infectieux. De plus l’organisation mondiale de la sante (OMS) a estime en 2011 qu’un tiers de la population mondiale etait porteuse du bacille Mycobacterium tuberculosis responsable de la maladie. Depuis la fin des annees 1980, une recrudescence du nombre de cas de tuberculose est observee a l’echelle mondiale. Cette recrudescence est due a la fois a l’apparition de souches resistantes, mais egalement a l’epidemie de VIH qui est un facteur de predisposition au declenchement de la maladie.En 2000, le represseur transcriptionnel mycobacterien EthR a ete identifie comme etant un regulateur cle dans la bioactivation de l’ethionamide (ETH), un antituberculeux utilise pour le traitement de seconde intention. En 2009, l’inhibition de ce represseur par le developpement de molecules « drug-like » a permis de potentialiser l’activite de l’ethionamide d’un facteur 3 chez la souris infectee et a permis de valider cette cible pour une future approche therapeutique.Ce travail repose sur la decouverte et l’optimisation de nouveaux inhibiteurs de ce represseur transcriptionnel mycobacterien, a partir d’une petite molecule appelee « fragment » qui a ete cocristallisee avec la proteine. Par la combinaison d’un criblage in silico, d’un criblage in vitro des touches identifiees, de l’etude des structures radiocristallographiques des complexes ligands/proteines et de la chimie medicinale, le developpement de trois approches complementaires dites « fragmentgrowing », « fragment-merging » et « fragment-linking » a permis de developper des composes presentant de fortes activites. Ces resultats permettront tres prochainement de selectionner une nouvelle molecule issue de ce travail dans la perspective de nouveaux essais sur le modele murin. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01948515/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
