Rôle du galactosylcéramide dans l'inhibition de l'apoptose induite par la daunorubicine : implication potentielle des cavéoles

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Haidar, Julie
Copyright Year	2011
Abstract	La daunorubicine (DNR) est une anthracycline largement utilisee dans le traitement du cancer. Bien que pendant longtemps, on ait considere que la cytotoxicite de la DNR etait essentiellement due aux dommages induits a l'ADN, il est maintenant etabli que la DNR peut tuer les cellules selon une modalite de mort programmee, l'apoptose, en activant une voie metabolique. La nature de(s) voie(s) de signalisation impliquee(s) dans l'initiation de l'apoptose induite par la DNR est importante pour la determination de la chimiosensibilite des cellules tumorales. En effet, la DNR active une voie de signalisation apoptotique nommee " cycle de la sphingomyeline ". Cette voie consiste en l'hydrolyse de la sphingomyeline (SM) par la sphingomyelinase neutre (nSMase) et la generation du ceramide (Cer). Le Cer genere a ete decrit comme un mediateur lipidique qui induit l'apoptose en activant la voie JNK/AP-1 par un mecanisme dependant des radicaux libres oxygenes (RLOs). Ainsi, logiquement, l'absence de la generation du Cer a ete correlee a la resistance a l'apoptose. Notre equipe a propose que la voie classique de la synthese des sphingolipides (SLs) participe a l'apoptose induite par la DNR, impliquant le recrutement de la proteine p53/p56 Lyn au niveau des rafts. Plus tard, il a ete observe que les deux metabolites du Cer, le glucosylceramide (GlcCer) et le galactosylceramide (GalCer) pourraient etre des mediateurs lipidiques pro- et anti-apoptotiques mettant en question le role direct du Cer. Dans cette etude, nous avons choisi d'analyser de plus pres le role d'un de ces mediateurs (le GalCer) dans la reponse des cellules a la mort induite par la DNR. Nous demontrons que l'augmentation du taux intracellulaire de GalCer (environ 2 fois), par la surexpression de l'UDP-galactose galactosylceramide transferase (GCT), induit la resistance des cellules HEK293T et Hela a l'apoptose induite par la DNR. Par ailleurs, nous demontrons que le GalCer est essentiellement sequestre a la membrane plasmique, en particulier dans les microdomaines membranaires " rafts ". En effet, la perturbation des rafts enrichis en GalCer sensibilise les cellules HEK-GCT et Hela-GCT a l'apoptose induite par la DNR. Ensuite, nous demontrons que le GalCer est concentre dans des structures particulieres des rafts, les caveoles. Enfin, nous demontrons l'implication du GalCer dans l'inhibition de la translocation de la proteine p53/p56 Lyn au niveau des rafts. En conclusion, nous proposons que l'apoptose induite par la DNR est modulee par une voie de signalisation qui regule negativement la translocation de Lyn au niveau des rafts, et que la conversion du Cer en GalCer est un element essentiel de la regulation negative de la mort cellulaire.
File Format	PDF HTM / HTML
Alternate Webpage(s)	http://thesesups.ups-tlse.fr/1418/1/2011TOU30119_1.pdf
Language	English
Access Restriction	Open
Content Type	Text
Resource Type	Article