Analyse du rôle de la voie p53 dans la réponse des sarcomes des tissus mous au traitement par TNF-alpha

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Muret, Jane
Copyright Year	2011
Abstract	Introduction : Le TNF-a, implique dans l’inflammation et la defense de l’hote, aaussi des proprietes anti-tumorales et est utilise dans le traitement local des sarcomesdes membres. P53 est un anti-oncogene dont la mutation est associee audeveloppement de tumeurs. Des donnees experimentales ont demontre une relationentre activite anti-tumorale de TNF-a et le statut de p53. Materiel et methodes : Notre objectif a ete d’etudier en immunohistochimie lestatut de p53 chez 110 patients atteints de sarcomes et traites par TNF-a. Ensuite,dans 8 sarcomes cultives ex-vivo, nous avons etudie la localisation de l’apoptoseinduite par le TNF-a par microscopie confocale. Puis, dans 9 lignees de sarcomeshumains, nous avons teste la relation p53/TNF-a en abrogeant p53 grâce a un sh-RNA, ou en utilisant des petites molecules telles que CP-31398 ou Nutlin-3a aptes arestaurer p53. Enfin, pour mieux comprendre les mecanismes de resistance au TNF-a,nous avons mesure par methode EMSA la liaison de NF-kB a l’ADN et recherche parRT-PCR quels genes de l’apoptose etaient differentiellement regules.Resultats : Le statut mute de p53 correle avec la reponse histologique autraitement par TNF-a chez l’homme. L’apoptose induite par le TNF-a est trouvee aussibien au niveau de la cellule endotheliale que de la cellule tumorale. De plus, lareponse au TNF-a est modulee par le statut de p53 puisque dans les lignees etudiees,l’abrogation de p53 supprime celle-ci alors que la reparation d’une activite p53 permetde l’augmenter. Enfin, une potentialisation de l’apoptose induite par TNF-a estobservee lorsqu’il est associe avec CP-31398 ou Nutlin-3a et elle correle avec ladiminution de la liaison du NF-kB a l’ADN. Une augmentation de l’expression desgenes RIPK2, TP53BP2 et GADD45 et une diminution de l’expression de TGF-b1 etFAIM est observee lorsque l’association de Nutlin-3a et TNF-a est synergique sur lamort cellulaire.Conclusions : Ces resultats suggerent que l’utilisation de molecules capablesde restaurer l’activite de p53 peut inverser la resistance des sarcomes des tissusmous au traitement par TNF-a. Dans ce contexte, des etudes cliniques pourraientexploiter cette approche pour l’utiliser dans le cadre des sarcomes particulierementresistants aux traitements conventionnels ainsi que dans d’autres tumeurs.
File Format	PDF HTM / HTML
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Language	English
Access Restriction	Open
Content Type	Text
Resource Type	Article