Etude des sites métalliques et modélisation de la réactivité des métallo-β-lactamases par des calculs de chimie quantique

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Kallaba, Malek Bou
Copyright Year	2017
Abstract	Les metallo-β-lactamases sont des enzymes qui conferent aux bacteries qui les synthetisent une resistance aux antibiotiques. La classe B represente les β-lactamases, dans lesquelles le site actif contenant un ou deux atomes de Zn favoriserait l'hydrolyse des antibiotiques. La degradation des antibiotiques par les enzymes bacteriennes est un mecanisme majeur de resistance. L’objectif de ce travail de these est de mettre en œuvre des outils de modelisation fondes sur des methodes de mecanique quantique en vue de determiner les structures de metallo-β-lactamases avec des inihibiteurs, etape necessaire pour comprendre ulterieurement quels sont les mecanismes de reaction favorisant la degradation d’un inhibiteur par des metallo-β-lactamases et fournir des informations qui serviront a mieux interpreter les phenomenes biologiques.Nous avons tout d’abord determine les geometries et la stabilite de complexes de coordinations metalliques de systemes modeles contenant du Zn, comme dans les sites metalliques des metallo-β-lactamases, ou du Cu, complexes a des histidines coordonnees par les Nπ ou Nτ, afin de voir s’il y a une preference geometrique pour l’une ou l’autre des deux coordinations et voir l’influence de ces differentes coordinations possibles sur les parametres geometriques au niveau du site metallique. Enfin la presence d’eau et l’influence du solvant aqueux a ete etudiee. Grâce a ces methodes de chimie quantique fondees sur la theorie de la fonctionnelle de la densite, nous avons montre comment ces methodes permettent d’avoir des informations structurales sur la symetrie adoptee par les centres metalliques, du Zn2+ et du Cu2+. Cette etude structurale nous a permis de mettre en evidence des differences structurales entre ces deux ions metalliques et de determiner les spectres vibrationnels. Ces investigations nous ont permis de mettre en evidence la nature des liaisons metal-ligand grâce a des approches topologiques. Nous avons montre que ces etudes preliminaires nous ont permis de choisir la meilleure methode de calculs DFT pour etudier des centres a zinc dans des structures de β-lactamases.Pour completer l’etude de structures de metallo-β-lactamases, nous avons determine la structure de l’enzyme native L1 (β-lactamase) qui a permis de reproduire les parametres geometriques des structures experimentales de L1. Nous avons montre que l’approche combinant des etudes quantiques et classiques (QM/MM) permet de reproduire avec une tres bonne confiance les parametres structuraux de sites actifs de l’enzyme L1.Enfin, nous avons determine les structures de certains sites actifs de la famille B3 des Metallo-β lactamases (Enzyme L1) pour comparer les affinites de differentes familles d’inhibiteurs synthetisees a l’IBM de Montpellier (Institut des Biomolecules de Montpellier) et predire la structure possible de L1 avec differents inhibiteurs par des methodes QM/MM pour voir si cette strategie pourra etre appliquee a d’autres inhibiteurs pour des metallo-β-lactamases.
File Format	PDF HTM / HTML
Alternate Webpage(s)	https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01865075/file/2017_BOU_KALLABA_archivage.pdf
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Language	English
Access Restriction	Open
Content Type	Text
Resource Type	Article