Etudes sur la synthèse du coeur spiroimine de la (–)-gymnodimine A et réaction d'addition asymétrique de silyloxyfuranes sur des accepteurs de Michael cycliques

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Jusseau, Xavier
Copyright Year	2013
Abstract	Les gymnodimines, les spirolides, les pinnatoxines et les pteriatoxines constituent une famille de toxines d’origine marine de structures complexes, produites en faibles quantites par des microorganismes marins appeles dinoflagelles. Ces toxines sont connues pour bloquer les recepteurs nicotiniques de l’acetylcholine (nAChRs) sans que leur mode d’action ne soit connu avec precision. D’apres les differents tests biologiques realises a ce jour, il semblerait que le motif spiroimine, commun a toutes ces molecules, soit essentiel pour l’activite antagoniste. Un acces rapide a ce motif spiroimine ainsi qu’a de plus grandes quantites du produit naturel permettraient une meilleure comprehension du mode d’action de cette famille de toxines. Le travail realise au cours de cette these s’est d’une part focalise sur la synthese de ce coeur spiroimine de la (–)-gymnodimine A et d’autres part tourne vers le developpement d’une nouvelle methodologie d’additon enantioselective de silyloxyfuranes sur des accepteurs de Michael cycliques. Dans un premier temps, la mise en place de la chaine laterale de la (–)-gymnodimine A en position C7 en α du carbone quaternaire a ete exploree par plusieurs approches diastereocontrolees. C’est finalement l’utilisation de la reaction de Michael entre un organocuprate et une enone possedant le centre quaternaire en position C22 en presence de TMSCl qui a permis d’introduire un nucleophile avec la diastereoselectivite desiree. Un precurseur du cœur spiroimne hautement fonctionalise a alors ete prepare avec une diastereoselctivte de 83/17. Dans un second temps, un travail methodologique nous a egalement permis de developper pour la premiere fois une version enantioselective de la reaction de Mukaiyama-Michael vinylogue entre un silyloxyfurane et un accepteur de Michael cyclique. C’est l’utilisation d’un complexe de cuivre-(II) avec l’iso-propyl bis(oxazoline) qui s’est revelee etre le systeme le plus performant pour acceder aux butenolides. En l’occurrence, nous avons teste la methode avec un evantail de β-cetoesters α,β-insatures cycliques aboutissant aux adduits de Michael avec une diastereoselectivite totale et de bonnes enantioselectivites pouvant aller jusqu’a 96%. Nous avons egalement propose un etat de transition de type Diels-Alder avec une approche exo du silyloxyfurane afin de rationnaliser les enantioselectivites observees.
File Format	PDF HTM / HTML
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Language	English
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Resource Type	Article