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Métallation et substitution nucléophile aromatique des acides benzoïques non protégés : application à la synthèse totale de l’apogossypol
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Le, Tin Thanh |
| Copyright Year | 2011 |
| Abstract | Dans le cadre d'un projet general concernant l'etude de la reactivite des acidesbenzoiques non proteges avec les organometalliques, la synthese totale d'analoguesstructuraux de l'apogossypol mettant en jeu des reactions de metallation aromatique a eteetudiee ainsi que la reaction de substitution nucleophile aromatique des acides benzoiquesortho-fluores et ortho-methoxyles.Le gossypol, (1,1',6,6',7,7'-hexahydroxy-5,5'-di-iso-propyl-3,3'-dimethyl-2,2'-binaphtalene-8,8'-dicarboxaldehyde), pigment principal des graines du cotonnier, existe sousla forme de deux atropoisomeres et possede de multiples applications pharmaceutiques. Il estnotamment un inhibiteur efficace des proteines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2. Legossypol deformyle ou apogossypol presente des proprietes similaires mais est plus stable,plus selectif et moins toxique. Une methode permettant de remplacer les groupes iso-propylesdu gossypol par des groupes structurellement proches a ete mise au point. La strategie retenuemet a profit les competences du laboratoire dans le domaine des reactions de metallation etrepose sur la lithiation laterale de l'acide 4-hydroxy-6,7-dimethoxy-8-methyl-2-naphtoiquepar le tetramethylpiperidure de lithium. Divers derives 5,5'-dides-iso-propyl-5,5'-dialkylapogossypol racemiques ont ete prepares selon cette methode. La synthese asymetriqued'analogues de l'apogossypol a egalement ete etudiee et la voie de synthese selectionneerepose sur le « concept lactone ». Un intermediaire avance de la synthese, une lactonefonctionnalisee potentiellement reductible de facon asymetrique, a ete preparee.La deuxieme partie est consacree a l'etude de la reaction de substitution nucleophilearomatique des acides benzoiques ortho-fluores et ortho-methoxyles (reaction SNArAB). Unerevue de la litterature des reactions de substitution nucleophile aromatique activee par lesesters est presentee. L'influence de substituants methoxyles et halogenes (F, Cl, Br) sur laselectivite SNAr/addition 1,2 a ete evaluee. Il est montre que les acides 2-fluoro-6-halogenobenzoiques conduisent, par reaction avec les aryllithiens et les arylmagnesiens, auxproduits d'ipso-C2-substitution avec un excellent rendement et la reaction SNArAB permet unacces efficace aux acides 3-halogeno-[1,1'-biphenyl]-2-carboxyliques. Dans le cas de l'acide2,3-dimethoxybenzoique, il a ete decouvert que la presence d'un substituant methoxy enposition 3 permet de limiter la formation de cetone et le produit d'ipso-substitution est isoleavec un rendement correct. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00689229/document |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
