Estudi pilot pel tractament de la malaltia per Citomegalovirus amb valganciclovir en receptors d’un trasplantament d’òrgan sòlid. Avaluació de l’eficàcia i estudi farmacocinètic

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Escuder, Caldés Ana, M. Comin
Copyright Year	2013
Abstract	RESUMEN: El citomegalovirus humano (hCMV) es un herpes virus responsable de la mayoria de las infecciones virales oportunistas tras el trasplante de organo solido (TOS), con importantes efectos directos e indirectos que tienen consecuencias a largo plazo sobre la supervivencia del paciente y del injerto. El ganciclovir (GCV) IV ha sido la terapia de eleccion para el tratamiento de la infeccion y enfermedad por hCMV. Sin embargo, requiere administracion endovenosa comportando hospitalizacion, necesidad de acceso vascular, elevados costes y complicaciones tipo infecciones y trombosis. El valganciclovir (VGC), un profarmaco de ganciclovir desarrollado mas recientemente, con una biodisponibilidad del 60% y buenos resultados preliminares para la profilaxis del hCMV podria ser una alternativa eficaz. Los objetivos del presente proyecto de tesis han sido, i) evaluar la eficacia y seguridad de un tratamiento secuencial basado en una induccion corta con GCV IV 5 mg/kg/12h (5 dias), seguida de VGC oral 900 mg/12h(16 dias); ii) evaluar la exposicion al farmaco en ambas ocasiones (IV y oral); ii) desarrollar un modelo farmacocinetico poblacional con NONMEM VI. En el estudio se incluyeron 21 pacientes receptores de un TOS (renal, hepatico y cardiaco) con infeccion/ enfermedad por hCMV. Se realizaron determinaciones virologicas los dias basal, 5, 15, 21, 30, 60, 90 y 180. Se obtuvieron muestras de sangre a distintos tiempos los dias 5 y 15 del tratamiento y se cuantificaron las concentraciones sericas de GCV. Resultados: Todos los pacientes respondieron al tratamiento, con mejoria clinica y erradicacion o disminucion de la carga viral de hCMV al final del tratamiento. Concretamente, 14 de 21 pacientes (66,7%) presentaron erradicacion viral, mientras que 7 de 21 (33.3%) disminuyeron pero persistieron con viremia. La 2 carga viral basal presento diferencias estadisticamente significativas entre los pacientes con erradicacion viral el dia 21 (33.250 CMV DNA copias (rango 3940-227000)) frente a los que no erradicaron (200.000 CMV DNA copias (rango 31.800-517.000)), (p = 0.025). Durante el seguimiento post-tratamiento, 3 de 21 pacientes presentaron recurrencia clinica de la infeccion por CMV, con un total de 4 episodios. Todos los efectos adversos observados pudieron manejarse sin discontinuar el tratamiento excepto en un paciente que presento pancitopenia requiriendo discontinuacion. La exposicion a ganciclovir, estimada mediante el area bajo la curva de concentraciones sericas (AUC), obtenida tras la administracion de valganciclovir fue 1,24 veces (intervalo de confianza 90% 1.03-1.41) superior a la obtenida tras ganciclovir IV, pero sin ser la diferencia estadisticamente significativa (p = 0.054). Tampoco se observo acumulacion de ganciclovir, siendo los indices de acumulacion calculados para cada regimen de dosificacion inferiores a 2, sugiriendo que el valganciclovir oral podria substituir al ganciclovir IV desde el inicio del tratamiento. El comportamiento farmacocinetico del ganciclovir fue descrito por un modelo abierto de dos compartimentos con cinetica de absorcion y eliminacion de orden uno y tiempo de latencia. La funcion renal determinada por el aclaramiento de creatinina (CLcr), estimado mediante Cocrkroft-Gault, fue la covariable mas influyente en el aclaramiento del farmaco (CL). Los parametros farmacocineticos finales fueron: CL= 7,49 (CLCR/57) L / h (57: valor medio de CLcr de la poblacion); volumenes de distribucion central y periferico, V2 = 31,9 L y V3 = 32,0 L, el aclaramiento intercompartimental CLD1 = 10,2 L / h, constante de velocidad de absorcion de primer orden ka = 0.895 h-1; biodisponibilidad F = 0,825 y tiempo de latencia LT = 0.382 h. La validacion interna del modelo demostro su capacidad predictiva. El modelo desarrollado permitio evaluar la adecuacion de las dosis recomendadas por el fabricante ajustadas a CLcr para evitar sobre o infraexposicion de ganciclovir, asumiendo que la viremia puede ser suprimida durante la profilaxis con una exposicion de 40-50 (?g/ml)·h.
File Format	PDF HTM / HTML
Alternate Webpage(s)	http://diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/53764/1/AMCE_TESI.pdf
Language	English
Access Restriction	Open
Content Type	Text
Resource Type	Article