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Place des modèles murins dans la compréhension et l'adaptation de la prise en charge thérapeutique du mélanome métastatique
| Content Provider | Semantic Scholar |
|---|---|
| Author | Guerreschi, Pierre |
| Copyright Year | 2013 |
| Abstract | Le traitement du melanome metastatique est longtemps reste cantonne a quelques chimiotherapies cytotoxiques a efficacite limitee. Recemment, le developpement des immunotherapies et des therapies ciblees a constitue une avancee majeure dans la prise en charge du melanome. La decouverte de mutations oncogeniques sur les voies de signalisation de la cellule tumorale a permis de definir de nouvelles cibles pour le developpement d' inhibiteurs pharmacologiques. Parmi ces mutations, la mutation BRAF V600E est presente dans 50% des melanomes. Une des molecules anti-BRAF developpee est le vemurafenib. L'efficacite de cette molecule a permis l'allongement de la duree de survie des patients en situation metastatique de 6 a 8 mois. Malheureusement, malgre la reponse initiale, l'echappement est la regle. Les mecanismes moleculaires responsables de la resistance acquise aux inhibiteurs de BRAF sont multiples et conduisent a l'activation de nombreuses voies de signalisation pour suppleer l'inhibition de BRAF. Actuellement la prise en charge des patients resistants aux inhibiteurs de BRAF n'est pas codifiee et s'avere complexe etant donne la multiplicite des mecanismes d'echappement. Dans le cadre de cette nouvelle approche de medecine personnalisee, de nouveaux outils doivent etre developpes dans le but (i) de tester l'efficacite de nouvelles molecules et (i) de tenter de predire l'efficacite/la resistance des differents traitements disponibles. L'un de ces outils sont les xenogreffes de tumeurs issues directement des patients (Patient Derived Tumor Xenograft ou PDTX) ou « avatars ». Mon travail a consiste a mettre en place ce type d'outil pour repondre aux questions suivantes : Les modeles animaux developpes sont-ils un bon modele preclinique translationnel ? Permettent-ils d'etudier les modes d'action des nouvelles therapies ciblees et d'explorer leurs mecanismes de resistance ? Si tel est le cas, peuvent-ils predire une reponse clinique ? Differents modeles murins de xenogreffes de melanome ont ete mis au point et exploites. Des cellules tumorales puis des fragments de tumeurs ont ete greffees en sous-cutane chez la souris immunodeficiente SCID. Les tumeurs ont ete caracterisees en histologie et en biologie moleculaire pour montrer leur stabilite dans le modele. Apres plusieurs passages dans differentes generations de souris, les tumeurs conservent leurs mutations particulieres. Par ailleurs differents traitements ont ete administres et la reponse a differentes strategies therapeutiques a ete evaluee. Ce modele nous a permis de valider l'efficacite des therapies ciblees antiBRAF (vemurafenib) mais aussi d'autres approches visant les particularites metaboliques du melanome. Le modele avatar a permis de tester in vivo une association therapeutique innovante qui associe un accelerateur de la phosphorylation mitochondriale, le DCA, et une molecule pro-oxydante, l'elesclomol, confirmant l'effet synergique obtenu in vitro. Par ailleurs l'elesclomol a pu etre teste in vivo sur une tumeur devenue resistante a l'inhibiteur de BRAF, le vemurafenib. En outre, le modele avatar constitue un bon modele preclinique permettant d'aider directement le clinicien dans ses choix therapeutiques. En effet nous avons realise une PDTX tout au long de l'evolution metastatique d'une patiente. Cette PDTX a permis de tester l'efficacite du vemurafenib et de reintroduire ce traitement a la patiente qui a pu beneficier d'une amelioration clinique notable. 7 autres PDTX de patients ont ete developpees permettant de renforcer le modele et de suivre de maniere personnalisee le traitement de ces patients.Grâce a ce travail, nous definissons la place que peuvent prendre les avatars dans la prise en charge actuelle du melanome metastatique. Ces modeles donnent une reponse precoce quant a leur resistance et aux alternatives therapeutiques de seconde ligne. |
| File Format | PDF HTM / HTML |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01002671/document |
| Alternate Webpage(s) | https://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01002671/file/2013LIL2S021.pdf |
| Language | English |
| Access Restriction | Open |
| Content Type | Text |
| Resource Type | Article |
