Modalités de régulation d’ERα36 et leurs conséquences sur la physiopathologie de la glande mammaire

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Thiebaut, Charlène
Copyright Year	2019
Abstract	Les recepteurs nucleaires aux œstrogenes, ERα66 et ERβ1, sont les principaux mediateurs des effets des œstrogenes. Ces hormones regulent le developpement physiologique de la glande mammaire mais participent aussi a la progression du cancer sein. L’expression d’ERα66 est d’ailleurs utilisee dans la classification moleculaire des tumeurs mammaires afin d’orienter la strategie therapeutique. Depuis son clonage, le variant des recepteurs alpha aux œstrogenes, ERα36, a ete principalement decrit dans la litterature pour son role dans la progression des tumeurs mammaires et dans l’acquisition de resistances aux anti-œstrogenes comme le Tamoxifene. Si une forte expression d’ERα36 dans les cellules cancereuses mammaires apparait nettement comme un facteur de mauvais pronostic, peu de donnees sont disponibles concernant son role dans le developpement de la glande mammaire saine. C’est pourquoi le premier objectif de ce travail etait de determiner le role d’ERα36 dans le developpement physiologique de cette glande. Grâce a une approche pluridisciplinaire, incluant des etudes in vivo sur un modele de souris transgeniques MMTV-ERα36 et des etudes in vitro et in silico sur des cellules epitheliales mammaires immortalisees, nous avons montre que l’expression d’ERα36 perturbe le phenotype des cellules epitheliales mammaires et conduit a l’apparition d’alterations structurales des canaux mammaires a l’âge adulte. De plus, nous avons mis en evidence que les alkylphenols, qui sont des perturbateurs endocriniens œstrogeno-mimetiques, stimulent l’expression endogene de ce variant dans les cellules MCF-10A et augmentent leurs capacites migratoires sans pour autant amplifier les effets d’ERα36 sur l’histologie des canaux mammaires. En parallele, afin de mieux comprendre l’implication d’ERα36 au moment de l’initiation et de la progression tumorale, nous avons etudie les modalites de regulation de l’expression de ce variant dans les cellules cancereuses mammaires. Les resultats obtenus indiquent que l’expression d’ERα36 est positivement correlee au statut de methylation de sa region promotrice et que l’ARNm codant ce variant est la cible d’hsa-miR136-5p. Enfin, le dernier objectif de ce travail etait de developper une approche visant a identifier in silico de nouveaux partenaires d’ERα36. L’ensemble de ce travail s’inscrit dans une demarche de raffinement de la classification moleculaire actuelle des tumeurs mammaires en y ajoutant une composante associee a l’expression d’ERα36.
File Format	PDF HTM / HTML
Alternate Webpage(s)	https://hal.univ-lorraine.fr/tel-02387078/document
Language	English
Access Restriction	Open
Content Type	Text
Resource Type	Article