Pharmacokinetic and bioimaging studies of platinum-based anticancer complexes by ICP-MS and LA-ICP-MS

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Theiner, Sarah
Copyright Year	2015
Abstract	Platin(II)-Komplexe (Cisplatin, Carboplatin und Oxaliplatin) gehoren zu den effektivsten und meist eingesetzten Substanzklassen in der Chemotherapie. Platin(IV)-Verbindungen als potenzielle Krebstherapeutika konnten die Hauptnachteile, die mit klassischer Platin(II)-basierender Chemotherapie verbunden sind, umgehen. Diese beinhalten schwerwiegende Nebenwirkungen wegen niedriger Selektivitat, erworbene und/oder intrinsische Tumorresistenz und intravenose Administration. Die Modulation der Koordinationssphare (insbesondere der axialen Liganden) bietet eine Vielzahl von Moglichkeiten pharmakologisch relevante physikochemische Eigenschaften anzupassen und konnte das Design von effektiven und sicheren Prodrugs fur orale Verabreichung ermoglichen. In dieser Doktorarbeit wurden bioanalytische Methoden basierend auf induktiv gekoppelter Plasma- Massenspektrometrie (ICP-MS) und Laser Ablation (LA) gekoppelt mit ICP-MS entwickelt und verwendet, um pharmakokinetische Studien von Platinkomplexen durchzufuhren. Es wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften und die Antitumoraktivitat im Kolonkarzinoma Mausmodell CT- 26 von zwei neu entwickelten Platin(IV)-Komplexen evaluiert und mit Satraplatin verglichen (der ersten oral aktiven Platinverbindung in klinischen Studien). Die zwei neuartigen Platin(IV)-Verbindungen zeigten ahnliche in vivo Aktivitat nach oraler Verabreichung, obwohl die in vitro Zytotoxizitat und die Platinkonzentrationen in Gewebe, Tumor und Serum signifikant unterschiedlich waren. Entgegen den Erwartungen war die klinisch getestete Platinverbindung Satraplatin inaktiv auf dem getesteten Maustumormodell. Die Platinakkumulation in Gewebeproben von Mausen, die oral und intraperitoneal mit Platin(IV)-Komplexen behandelt wurden, wurde mittels Mikrowellenaufschluss und anschliesender Platinquantifizierung mit ICP-MS bestimmt. Alle drei getesteten Platinverbindungen zeigten ein vergleichbares Platinakkumulationsmuster, wobei die hochsten Konzentrationen in Leber, Niere und Blut gefunden wurden. Komplex 1 zeichnete sich durch hohe Absorption und Platinkonzentrationen in Gewebeproben nach oraler Verabreichung aus. Satraplatin zeigte niedrigere Platinkonzentrationen in Tumor, wahrend die niedrigsten Platinmengen in allen Gewebeproben nach Administration von Komplex 2 nachgewiesen wurden. Es wurde das Verhalten der Platin(IV)-Komplexe zusatzlich mittels Grosenausschlusschromatographie gekoppelt mit ICP-MS in vivo in Mausserumproben untersucht. Die Resultate weisen auf eine Metabolisierung und Proteinanbindung der Platinverbindung bereits nach zwei Stunden hin. Im nachsten Schritt wurde eine quantitative LA-ICP-MS Methode, die in unserer Gruppe entwickelt und validiert wurde, verwendet, um die Platinverteilung in histologisch heterogenen Gewebeproben zu untersuchen, die von Mausen stammen, die mit Platinverbindungen behandelt wurden. Im Gegensatz zu Flussigmessungen mit ICP-MS, stellt die Quantifizierung mit LA-ICP-MS eine Herausforderung dar, da Fraktionierungsprozesse der Elemente stattfinden konnen und oftmals geeignete zertifizierte Referenzmaterialien fur bestimmte Anwendungen nicht verfugbar sind. Unsere Quantifizierungsstrategie basiert auf Kalibrationsstandards, die aus homogenisierter Leber hergestellt und mit definierten Konzentrationen von flussigen Metallstandards (z.B. Platin oder Ruthenium) gespikt wurden. Die Konzentration der Standards wurde mit Mikrowellenaufschluss und anschliesender Quantifizierung des Metalls mittels ICP-MS bestatigt. In einer weiterfuhrenden Studie wurde die LA-ICP-MS Methode verwendet, um die ortsaufgeloste Platinverteilung in Tumorgewebe des Kolonkarzinom CT-26 Mausmodells nach mehrmaliger Verabreichung von drei neuartigen Platin(IV)-Verbindungen im Vergleich zu Oxaliplatin und Satraplatin als Referenzverbindungen zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass die histologisch bestatigte Tumorheterogenitat mit der Platinakkumulation, die mit LAICP- MS bestimmt wurde, korreliert. Es konnten hohere Platinkonzentrationen im weichen Bindegewebe als in dichteren Tumorgewebe nachgewiesen werden. Ein anderer Schwerpunkt der Studie lag darin, das Potential des Platinverteilungsmusters in verschiedenen Substrukturen von Nierengewebe als moglicher Indikator fur Nephrotoxizitat zu uberprufen. Oxaliplatin und Satraplatin weisen eine ahnliche Platinverteilung wie Cisplatin auf, mit hoheren Platinkonzentrationen im Kortex der Niere, im Vergleich zur Medulla. Die Behandlung mit den Verbindungen unserer Studie resultierte jedoch im Gegensatz zum nephrotoxischen Cisplatin nicht in einer Veranderung der Nierenstrukturen. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass es nicht moglich ist das nephrotoxische Potential von Platinverbindungen nur anhand der Metallverteilung, die mittels LA-ICP-MS bestimmt wurde, vorherzusagen.
File Format	PDF HTM / HTML
Alternate Webpage(s)	http://othes.univie.ac.at/40133/1/2015-11-25_0502604.pdf
Language	English
Access Restriction	Open
Content Type	Text
Resource Type	Article