Identificació i estudi funcional de nous gens supressors tumorals implicats en càncer de pulmó

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Llort, Ester Bonastre
Copyright Year	2014
Abstract	El cancer de pulmon afecta 1,6 millones de personas en todo el mundo y es la primera causa de muerte por cancer. El promedio del indice de supervivencia a los 5 anos para todos los canceres esta alrededor del 50%, mientras que en el caso del cancer de pulmon no llega a un 10%, es uno de los mas bajos. El mal pronostico del cancer de pulmon se debe al diagnostico en fases avanzadas y a la falta de terapias especificas para sus subtipos. Aun asi, ya hay terapias basadas en alteraciones geneticas que se dan especificamente en un tipo histologico y que estan funcionando de manera exitosa. Estos avances ponen de relieve la importancia del conocimiento de las bases moleculares del cancer desde un punto de vista de la biologia del cancer y la necesidad de la clasificacion de los tumores segun las alteraciones geneticas que sufren. Por todo ello, en esta tesis doctoral se ha hecho una busqueda de nuevos genes supresores tumorales que estan implicados en cancer de pulmon. Partiendo de la informacion de numero de copias de la base de datos de Sanger, se han buscado lineas celulares de cancer de pulmon con deleciones homocigotas en posibles genes supresores tumorales. Despues de escoger algunos de los candidatos y confirmar las deleciones que sufrian, se ha hecho un screening de muatciones en los genes SMAD2, PARD3 y PIK3R1. El gen SMAD2 esta alterado en cancer de pulmon pero con una frecuencia muy baja, pues no se han encontrado mutaciones adicionales a la delecion homocigota de partida (Sanger Database). El trabajo con el gen PARD3 ha permitido la identificacion de deleciones intragenicas y homocigotas y de mutaciones puntuales en tumores primarios y lineas celulares de pulmon. Se ha detectado una mayor incidencia de inactivacion de PARD3 en tumores del subtipo histologico escamoso, donde la frecuencia de inactivacion es del 8%. Algunas de las mutaciones se han estudiado fenotipicamente. Algunas proteinas PAR3 mutantes no permiten la formacion de los contactos entre celulas vecinas mediante la reduccion de la capacidad de formar uniones estrechas y protrusiones de actina. La senalizacion corriente abajo de PAR3 tambien esta afectada en algunos mutantes, ya que pierden la capacidad de union a aPKC y activacion de RAC1. Ademas, tambien se ha descubierto que la proteina PAR3 salvaje activa la expresion de transcritos relacionados con la adhesion celular y la polaridad; asi como dianas transcripcionales de STAT3. Se ha visto que PAR3 activa STAT3 bajo condiciones de confluencia celular. Finalmente, la restitucion de PAR3 en modelos in vivo reduce significativamente la formacion de metastasis. En cuanto al gen PIK3R1, la frecuencia mutacional encontrada en cancer de pulmon ha sido del 3,5%. En este caso, se ha visto que una falta de la proteina codificada por este gen (p85?) en lineas celulares de cancer de pulmon no activa constitutivamente la via de AKT. Contrariamente a lo esperado, la mantiene menos activa comparandose a otras lineas celulares sin esta deficiencia. Por otra parte, la reintroduccion de la proteina p85? en lineas deficientes disminuye la expresion de transcritos de la via de PI3K que son protumorogenicos. En conclusion, en esta tesis doctoral se han descubierto dos nuevos genes supresores tumorales implicados en la carcinogenesis pulmonar y se han establecido las bases moleculares por las que potencian la oncogenesis.
File Format	PDF HTM / HTML
Alternate Webpage(s)	http://diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/59791/1/EBLL_TESI.pdf
Language	English
Access Restriction	Open
Content Type	Text
Resource Type	Article