Mecanismes de transducció de senyal implicats en l'efecte dels inhibidors selectius de COX-2 en el tractament del càncer de còlon

Content Provider	Semantic Scholar
Author	Rigat, Isolda Casanova
Copyright Year	2004
Abstract	Els antiinflamatoris no esteroidals (AINEs) son farmacs que actuen inhibint lactivitat de les dues issoformes de lenzim ciclooxigenassa (COX-1 i COX-2) i sutilitzen principalment en clinica pel tractament del dolor i la inflamacio, tot i que tambe sha descrit el seu us com a antitumorals. El principal inconvenient daquests compostos es que el seu us regular causa efectes secundaris, en gran part com a consequencia de la inhibicio de COX-1. Per a resoldre aquest problema, shan desenvolupat compostos que inhibeixen especificament COX-2 de manera que, mantenint els efectes terapeutics consequencia de la inhibicio de COX-2, redueixen els efectes adversos causats per la inhibicio de COX-1. El mecanisme daccio daquests compostos com antitumorals no esta ben establert i es actualment objecte de molta controversia. Mentre que alguns autors defensen que el seu efecte antitumoral seria causat per la inhibicio de COX-2, daltres recolzen que actuarien a traves de mecanismes independents. En aquesta tesi doctoral, sha estudiat el mecanisme daccio de diversos compostos inhibidors selectius de COX-2 en cellules de carcinoma de colon huma. Duna banda, sha determinat que lactivitat antitumoral daquests compostos, in vitro, es independent de la capacitat dinhibicio de lenzim COX-2. Aixi, compostos amb la mateixa capacitat dinhibicio de lenzim presenten diferent activitat antitumoral mentre que, compostos destructura relacionada que no inhibeixen COX-2 son efectius com antitumorals. Daltra banda, els nivells dexpressio i activitat de COX-2 de les cellules tampoc condicionen la seva sensibilitat als compostos. En consequencia, lefecte antitumoral dels inhibidors selectius de COX-2 es independent de la inhibicio de lenzim. A continuacio, sha estudiat el mecanisme daccio "in vitro" del Celecoxib, un inhibidor selectiu de COX-2 utilitzat en clinica. El Celecoxib indueix apoptosi, caspassa dependent, en cellules de carcinoma de colon huma. La induccio dapoptosi es dona per la via mitocondrial amb sobreexpressio de Bax, alliberament de citocrom c de la mitocondria i activacio de la caspassa iniciadora 9 i de les caspasses executores 3 i 7. A mes, el Celecoxib altera les proteines de les adhesions focals produint la perdua dancoratge de les cel.lules i, en consequencia, la mort de les cellules per Anoikis. Una de les principals alteracions produides pel Celecoxib es la proteolisi de p130Cas generant un fragment de 31KDa que es translocat al nucli. La localitzacio nuclear del fragment de 31KDa podria tenir un paper rellevant en la induccio de lapoptosi en regular de transcripcio de determinats gens com p21WAF/CIP1. A mes, la sobreexpressio de p130Cas silvestre redueix, en part, lefecte del Celecoxib posant de manifest la importancia daquesta proteina en lefecte del Celecoxib. Daltra banda, tambe sha estudiat lefecte del Celecoxib in vivo, en un model de xenotrasplantament en ratolins atimics. Sha implantat un tumor provinent dun carcinoma de colon huma en localitzacio subcutania i ortotopica (en el mateix organ del qual deriva el tumor) en ratolins atimics. El lloc dimplantacio no altera lefecte del farmac ja que en ambdos casos el tractament diari, amb 150mg/Kg de Celecoxib per via oral durant 16 dies, redueix el volum tumoral final. El mecanisme daccio del farmac varia depenent del lloc dimplantacio del tumor. En els tumors implantats subcutaniament, el Celecoxib indueix necrosi macroscopica i microscopica. En el tumors ortotopics, lefecte del Celecoxib es similar a lobservat in vitro, doncs indueix apoptosi amb activacio de la caspassa-9 i desregulacio de proteines de les adhesions focals. Finalment, shan desenvolupat nous compostos destructura quimica relacionada amb el Celecoxib que tambe tenen activitat antitumoral in vitro essent alguns dells mes efectius que el Celecoxib. Lefecte antitumoral daquests nous compostos es independent de la seva capacitat dinhibicio de COX-2 i es dona per un mecanisme daccio similar al del Celecoxib
File Format	PDF HTM / HTML
Alternate Webpage(s)	http://diposit.ub.edu/dspace/bitstream/2445/41877/1/1.INTRODUCCIO.pdf
Language	English
Access Restriction	Open
Content Type	Text
Resource Type	Article